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Asma.

La apnea del sueño se asocia a otras patologías
Enviado por la Red-SLAAI al Dr. Juan Carlo Amatucci; Alergólogo y Periodista

El Síndrome de Apnea Hipopnea Obstructiva en el Sueño (SAHOS) es una enfermedad prevenible y tratable que, junto al Asma y la EPOC se presentan como las más frecuentes en la patología respiratoria. El SAHOS está caracterizado por la presencia de “ronquido habitual y pausas respiratorias por colapso de la vía aérea durante el sueño llamadas apneas. El modo de salir de esta interrupción del flujo respiratorio es con un microdespertar para hacer posible retomar la respiración. La repetición de estos episodios de esfuerzo respiratorio, reducción del oxígeno y microdespertares durante el dormir produce fragmentación del sueño, siendo su consecuencia directa un mal descanso, distracción, cefaleas, ansiedad, cansancio y somnolencia diurna”, según explicaron los Dres. Daniel Schöenfeld y Julio Silio, presidente y miembro de la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria, respectivamente.
Los especialistas dijeron que la necesidad de “compensar” ese trastorno de sueño se presenta en situaciones donde esto es incompatible o donde puede ser peligroso, como la conducción vehicular. Se estima que hasta un 20% de las muertes en carretera estarían relacionadas directa o indirectamente con apneas en el sueño. El SAHOS puede estar acompañado de reflujo gastroesofágico dado por el esfuerzo respiratorio intentando abrir una vía aérea cerrada,boca seca a la noche o en la mañana, debido a la respiración bucal; y nicturia, que es la necesidad de orinar durante la noche.
 Como la apnea está asociada a otras patologías, los especialistas aconsejaron a quienes “durante el sueño emiten ronquidos y hacen pausas respiratorias frecuentes”, que consulten a su médico “a fin de descartar una enfermedad prevenible, diagnosticable y tratable, que dejada a su libre expresión, podría acarrear severos efectos en la salud propia y de terceros”.
 Sobre las enfermedades asociadas mencionaron “la mayoría de los problemas cardiovasculares, como las arritmias cardíacas, infartos, accidentes cerebrovasculares y especialmente con la hipertensión arterial. Otra enfermedad que tiene íntima relación con el SAHOS es la diabetes  ya que diversos estudios han demostrado que alrededor del 25% de los diabéticos lo tienen y si  coexiste con obesidad hasta el 86% asocian con SAHOS que hace más difícil el control de ambas enfermedades”. “Los órganos de los sentidos son muy sensibles a la reducción del oxígeno y al efecto inflamatorio de las apneas, por esta razón se ha asociado al SAHOS con la afectación de los ojos por la aparición de glaucoma, arteritis, retinopatía y trombosis de la vena central de la retina”, agregaron.





Los corticoides inhalados pueden disminuir  la talla adulta
Enviado por  Evidencias en Pediatría  al Dr. Juan Carlo Amatucci; Médico y Periodista
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Kelly HW, Sternberg AL, Lescher R, Fuhlbrigge AL, Williams P, Zeiger RS, et al. for the CAMP Research Group. Effect of Inhaled Glucocorticoids in Childhood on Adult Height. N Engl J Med. 2012;367:904-12.
Objetivo: determinar si la administración de corticoides inhalados durante la etapa prepuberal disminuye la talla adulta.
Diseño: estudio observacional de una cohorte obtenida de la muestra del estudio Childhood Asthma Management Program (CAMP)1, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que evaluaba la eficacia y seguridad de budesonida, nedocromilo y placebo en niños asmáticos entre 5 y 13 años. Una vez acabado el ensayo clínico, se reclutaron para su seguimiento longitudinal, primero en el CAMPCS/22 durante una media de 4,5 años; y cuatro años más en el actual estudio CAMPCS/3 (figura 1).
Figura 1. Cronograma del estudio CAMPCS/3
Figura 1.- Cronograma del estudio CAMPCS/3
Emplazamiento: hospitalario (ocho hospitales de EE. UU. y Canadá).
Población de estudio: formada por 943 pacientes de edades comprendidas entre 17 y 26 años que participaron en el CAMP (características en el momento del reclutamiento: asma leve-moderada, 60% hombres, 32% perteneciente a una minoría étnica). El único criterio de exclusión fue el rechazo a participar. No se pudo obtener datos del 9,4% de la muestra inicial.
Evaluación del factor de riesgo: durante el seguimiento, cada paciente fue tratado por su médico de Atención Primaria, bajo los criterios marcados por la guía del Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma. Se midió la talla y el peso cada seis meses los primeros 4,5 años y una o dos veces al año durante los siguientes ocho años.
Medición del resultado: la talla adulta se definió como la media de las medidas realizadas a partir de los 18 años en mujeres, y de los 20 años en hombres; si no fue posible, la más reciente obtenida que fuera menos de 1 cm mayor que el año anterior. Se compararon las medias de cada grupo de tratamiento con un modelo de regresión lineal múltiple, ajustando para ocho covariables al inicio del estudio: edad, etnia, raza, sexo, clínica, talla, duración del asma y gravedad de la misma. Los datos de cada participante se analizaron en el grupo asignado en el ensayo.
Resultados principales: la media ajustada de talla fue menor en el grupo de budesonida que en el de placebo: 171,1 cm frente a 172,3 cm, diferencia de medias –1,2 cm (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: –1,9 a –0,5) y similar entre placebo y nedocromilo, 172,3 frente a 172,1 cm. La diferencia entre budesonida y placebo fue mayor en el grupo de las mujeres –1,8 cm (IC 95%: –2,9 a 0,7). Existió un efecto dosis-respuesta durante los dos primeros años: a mayor dosis de corticoides, menor talla adulta (–0,1 cm por cada μg por kg, p = 0,007). Asimismo, en los dos primeros años se reduce la velocidad de crecimiento en el grupo budesonida en ambos sexos entre pacientes prepuberales (entre 5 y 11 años).
Conclusión: el uso de corticoides inhalados en pacientes prepuberales con asma produce una disminución de la talla adulta.
Conflicto de intereses: cuatro autores (Dr. Kelly, Dr. Fuhlbrigge, Dr. Williams, Dr. Zeiger) declaran haber recibido honorarios por participación en comités, consultas o estudios patrocinados por la industria farmacéutica con intereses en el tratamiento farmacológico del asma.
Fuente de financiación: National Heart, Lung, and Blood Institute, beca del General Clinical Research Center.

Comentario Crítico


Justificación: los corticoides inhalados son el fármaco de primera elección como tratamiento de base en niños asmáticos de todas las edades3,4. En dosis medias y bajas tienen un posible efecto sobre el crecimiento lineal, en concreto sobre la velocidad de crecimiento. Este efecto se da especialmente durante el primer año de tratamiento y parece no ser acumulativo ni progresivo. Es dosis dependiente y afecta especialmente a los niños tratados durante la edad prepuberal. Se ha observado un fenómeno decatch up posterior y, consecuentemente, la ausencia de alteraciones en la talla adulta. Por otro lado, está el retraso del crecimiento que puede producir el asma mal controlada, por lo que se debe valorar el riesgo-beneficio de la terapia.
La importancia de este estudio radica en demostrar una diferencia en la talla adulta en una cohorte muy numerosa de niños asmáticos5.
Validez o rigor científico: el estudio CAMP recoge una población con un 32% de pacientes pertenecientes a una minoría étnica, lo que compromete su extrapolación a nuestro medio. Se detectaron problemas con el cegamiento por diferencias en los dispositivos de inhalación. Durante el ensayo se permitía añadir beclometasona y prednisona oral al tratamiento. Esto sucedió tres veces más en el grupo placebo que en el de budesonida, lo que podría condicionar los resultados (hacia una diferencia de talla mayor). La dosis acumulada de corticoides posterior al primer estudio CAMP es similar en todos los grupos, aunque los datos provienen de entrevistas realizadas cada 6-12 meses, por lo que puede haber sesgos en estos datos. No existió un mecanismo de control de adherencia al tratamiento. Fuera de las condiciones del ensayo clínico, no conocemos la distribución de los factores que intervienen en el crecimiento (dosis de corticoides, enfermedades concomitantes, control del asma), por lo que atribuir la diferencia de talla al tratamiento recibido anteriormente es una suposición.
Importancia clínica: se encontró una diferencia de medias ajustada de talla en la edad adulta de –1,2 cm (IC 95%: –1,9 a –0,5), lo que supone una diferencia discreta. Habría tenido relevancia conocer si se asoció a un déficit significativo de mineralización ósea. La diferencia es similar a la encontrada en una revisión sistemática realizada con beclometasona inhalada (–1,54 cm al año)6. Sin embargo, en el único estudio publicado previamente que valora el posible efecto de la budesonida sobre la talla adulta con respecto a la talla diana no se encuentran diferencias, aunque sus resultados deben ser tomados con precaución; principalmente porque el grupo control está formado en su mayoría por niños sanos7. Existen estudios a más corto plazo con otros corticoides distintos a la budesonida. En un ECA en niños entre dos y tres años de edad que comparaba fluticasona administrada durante dos años frente a placebo, no se encontraron diferencias en la talla dos años después del final del tratamiento8. En otro,se administró flunisolide durante un año y tampoco encontraron diferencias en la talla ni en la edad ósea al final del estudio9.
Aplicabilidad a la práctica clínica: los posibles efectos sobre la talla en la edad adulta no parecen lo suficientemente importantes como para renunciar a sus beneficios en general. Los resultados de este estudio son útiles para recordar que no es un fármaco totalmente exento de efectos adversos. Su uso debe ajustarse a las recomendaciones de las guías y a cada paciente concreto, y debe evitarse en pacientes con síntomas esporádicos, en quienes los riesgos probablemente superen a los beneficios.
Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existen.

Bibliografía


  1. Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma. The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med. 2000;343:1054-63.
  2. Strunk RC, Sternberg AL, Szefler SJ, Zeiger RS, Bender B, Tonascia J; Childhood Asthma Management Program (CAMP) Research Group. Long-term budesonide or nedocromil treatment, once discontinued, does not alter the course of mild to moderate asthma in children and adolescents. J Pediatr. 2009;154:682-7.
  3. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Global Initiative for Asthma (GINA) 2011 [en línea] [fecha de consulta: 10-12-2012]. Disponible en: http://www.ginasthma.org/
  4. BTS/SIGN Asthma Guideline: 2011 [en línea] [fecha de consulta: 10-12-2012]. Disponible en: http://www.brit-thoracic.org.uk/guidelines
  5. Managing asthma long term in children 0-4 years of age and 5-11 years of age. En: National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP). Expert panel report 3: guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda (MD): National Heart, Lung, and Blood Institute; 2007 Aug. p. 281-325.
  6. Sharek P, Bergman D, Ducharme F. Beclometasona para el asma en niños: efectos sobre el crecimiento lineal (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 7. Art. No.: CD001282. DOI: 10.1002/14651858.CD001282.
  7. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Engl J Med. 2000;343:1064-9.
  8. Guilbert TW, Mauger DT, Allen DB, Zeiger RS, Lemanske RF Jr, Szefler SJ, et al.; Childhood Asthma Research and Education Network of the National Heart, Lung, and Blood Institute. Growth of preschool children at high risk for asthma 2 years after discontinuation of fluticasone. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:956-63.
  9. Bensch GW, Greos LS, Gawchik S, Kpamegan E, Newman KB. Linear growth and bone maturation are unaffected by 1 year of therapy with inhaled flunisolide hydrofluoroalkane in prepubescent children with mild persistent asthma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107:323-9.


Los rayos del sol que curan el asma.

¿Tiene asma? Tome sol. Eso sugiere un equipo del King College de Londres, que descubrió una vinculación entre los bajos niveles de vitamina D y el empeoramiento de los síntomas de asma
Fuente :  BBC Salud
Enviado por Diario Salud News al Periodista Dr. Carlo Amatucci
La vitamina, que es producida por el cuerpo humano a partir de la exposición a la luz solar, calma una sobreexcitada parte del sistema inmune que provoca el asma.
Las personas con asma pueden encontrar dificultades para respirar cuando sus vías respiratorias se inflaman y se estrechan.La mayoría de las personas son tratadas con esteroides, pero esos medicamentos no funcionan para todos.
"Sabemos que las personas con altos niveles de vitamina D son más capaces de controlar su asma. La conexión es bastante sorprendente", dijo Catalina Hawrylowicz, investigadora del proyecto.
Su grupo estudió el impacto de la vitamina sobre un producto químico en el cuerpo, la interleucina-17. Es una parte vital del sistema inmunológico y ayuda a combatir las infecciones.
Sin embargo, puede causar problemas cuando sus niveles son demasiado altos y ha sido fuertemente ligada al asma.
En este estudio, publicado en el Journal of Allergy and Clinical Immunology, la vitamina D fue capaz de bajar los niveles de interleucina-17 cuando se añadió a las muestras de sangre tomadas de 28 pacientes.
El equipo está realizando ensayos clínicos con pacientes que no responden a los esteroides, para ver si  la " vitamina del sol " alivia sus síntomas.Este tipo de pacientes producen siete veces más interleuquina-17 que otros pacientes."Creemos que el tratamiento de personas con vitamina D puede hacer que los pacientes resistentes a los esteroides respondan a los esteroides o que aquellos que pueden controlar su asma toman menos esteroides", le aseguró Hawrylowicz a la BBC.
Según la científica, el "taparse" del sol y el uso de protector solar puede haber aumentado las tasas de asma, pero "hay que manejar el tema con cuidado, ya que el exceso de sol también es malo".
Malayka Rahman,  comentó que para la mayoría de las personas con asma, los medicamentos disponibles actualmente son una manera efectiva de manejar la situación, "pero sabemos que no funcionan para todo el mundo, por lo que la investigación de nuevos tratamientos es vital".
"También sabemos que muchas personas con asma tienen preocupaciones sobre los efectos secundarios de sus medicamentos por lo que si la vitamina D es útil para reducir la cantidad de medicamentos necesarios, eso tendría un impacto enorme en la calidad de vida de las personas.
Sin embargo, el aun no hay resultados de tratamiento de pacientes con vitamina D. "Esperamos que los resultados del ensayo clínico", dijo Rahman.



Desarrollan un modelo matemático que predice el impacto del consumo de tabaco en el asma infantil

Enviado por la Red-SLAAI al Dr. J.C.Amatucci;Alergólogo y Periodista
Investigadores de la Universidad de Barcelona (UB) y del Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) han desarrollado un modelo estadístico de simulación, basado en la teoría de la probabilidad condicional, para predecir el riesgo de los episodios de asma infantil.
El asma es la enfermedad crónica más frecuente en la infancia y la adolescencia en países industrializados y, a pesar de que su prevalencia ha aumentado durante los últimos 40 años en muchos países, todavía no existía ninguna simulación estadística para pronosticar la evolución de la enfermedad en la población infantil europea.
Tal como explica Toni Monleón Getino, primer autor del artículo y experto de la UB, 'hasta que el porcentaje de fumadores adultos no se reduzca de forma significativa [actualmente se cifra en un 22-23%], en especial entre las madres y padres fumadores, no se logrará reducir la prevalencia del asma infantil'.
Aunque el asma está causada por múltiples factores (predisposición genética, ambiente, alimentación, etc.), el tabaco actúa como un factor desencadenante de las crisis asmáticas infantiles. 'No hay una relación causa-efecto entre tabaco y asma, pero el tabaco favorece que haya episodios de asma infantil', añade Martín Ríos, también de la UB
A juicio de los autores del estudio, no hay duda de la relación entre el tabaquismo y la patología respiratoria del niño pequeño, aunque está por demostrar si las alteraciones funcionales se inician ya en el feto o se empiezan a producir durante la lactancia. Todo apunta, no obstante, a la primera de las hipótesis.
Webs Relacionadas

El asma es la primera causa de ingreso hospitalario en niños y de absentismo escolar por enfermedad crónica

Enviado por Vademecum.es al Dr. J.C.Amatucci; Alergólogo y Periodista

Nos encontramos ante un problema creciente ya que, según informa el estudio ISAAC, la incidencia de asma entre la población infantil española ha aumentado en los últimos años
El asma es la primera causa de ingreso hospitalario en niños y el primer motivo de absentismo escolar por enfermedad crónica. La prevalencia de esta enfermedad la convierte en la patología crónica más frecuente de la infancia y adolescencia. Según el Dr. Manuel Praena, pediatra de Atención Primaria y coordinador del Grupo de Vías Respiratorias de la Asociación Española de Pediatría de Atención Primaria (AEPap), “asistimos a niños con problemas respiratorios con una frecuencia mayor que cualquier otro problema de salud crónico”.
La AEPap, a través de su Grupo de Vías Respiratorias, apoya todas las iniciativas que tienen que ver con el asma y, muy en concreto, se ha sumado a las promovidas con motivo del Día Mundial del Asma, que tuvo lugar a principios de este mes, concretamente el pasado 7 de mayo. Para ello, ha elaborado dos documentos (Los 5 pasos del asma y Elimina el tabaco) con el objetivo de informar y concienciar a la población de las cargas que supone esta enfermedad  y demostrar a los pacientes la posibilidad de tenerla bajo control, llevando una vida saludable sin limitaciones. 
Además, la AEPap cuenta con la colaboración de la Fundación Roger Torné. Ambas entidades, a través de la web Respirar (http://www.respirar.org/), promueven hábitos saludables y acciones educativas para favorecer el control de esta patología. Esta web se dirige tanto a profesionales sanitarios como a los pacientes y a las familias de pacientes asmáticos
Según el estudio ISAAC, la incidencia de asma entre la población infantil española ha aumentado en los últimos años. Este trabajo ha puesto de manifiesto que el asma ha empeorado en frecuencia e intensidad en los niños de 6 a 7 años de edad y en la actualidad se puede afirmar que entre un 5 y un 10 por ciento de los niños menores de 6 años padece asma.
Tanto la mala calidad del aire en interiores como del exterior contribuye sustancialmente a la carga del asma y otros problemas respiratorios en los niños. Se ha demostrado que algunos compuestos químicos, contaminantes ambientales, pueden afectar a la salud de los niños. La exposición infantil a estos contaminantes ha contribuido a un cambio en las patologías pediátricas y está relacionada con una disminución de la función pulmonar y/o un incremento de las afecciones respiratorias, como el asma y las alergias.
Según pediatras del Grupo de Vías Respiratorias de la AEPap, “las enfermedades alérgicas se han multiplicado por cuatro en los últimos 30 años, y se calcula que actualmente el 25% de los niños desarrolla alguna en algún momento de su crecimiento”. 
Los pulmones y las vías respiratorias de los niños son  inmaduros y por tanto especialmente susceptibles a la agresión de la contaminación. El Dr. Praena afirma que “los pulmones en desarrollo presentan una gran superficie a través de la que los contaminantes pueden ser absorbidos fácilmente. Además, los niños respiran más rápido e inhalan y absorben un volumen relativamente mayor de contaminantes en comparación con los adultos”.
Según una publicación del Centro de Investigación en Epidemiología Ambiental (CREAL) si se redujera la exposición media  de dióxido de nitrógeno y partículas en suspensión de 50 a 20 mg/m, se estima que habría 3.500 muertes menos, 1.800 ingresos hospitalarios menos por causas cardio-respiratorias, 31.100 casos menos de bronquitis en niños  y 54.000 crisis de asma menos en niños y adultos.
“Entre las principales sustancias perjudiciales para el sistema respiratorio en desarrollo destacan los contaminantes de interiores, como el humo de tabaco ambiental, los productos de combustión, compuestos orgánicos volátiles, compuestos biológicos y alérgenos”, subraya el Dr. Praena. Sin embargo, “existen además otros contaminantes del aire exterior presentes en el medio ambiente en niveles preocupantes. Entre ellos se  incluyen contaminantes atmosféricos de materia particulada, ozono troposférico, dióxido de azufre, óxidos de nitrógeno  y otras sustancias tóxicas”, matiza el experto. 
De origen alérgico
Por su parte, desde la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (Seaic) han subrayado que 8 de cada 10 casos de asma infantil son de origen alérgico y han advertido de que más de la mitad de los pacientes “no alcanzan el control de su enfermedad”, lo que interfiere en su vida tanto profesional como de ocio.
Para el presidente del Comité de Asma de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (Seaic), Julio Delgado, para conseguir un control de la enfermedad, es preciso realizar un diagnóstico correcto de la causa que origina el asma. “Ser alérgico es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de asma. Los alérgenos más relacionados con el asma son los pólenes, ácaros del polvo doméstico, hongos del ambiente y los epitelios de animales como perro, gato, caballo y roedores, aunque la importancia de cada uno de ellos es variable geográficamente”, explica Delgado.
Por ello, en todo paciente asmático debe realizarse un estudio alergológico que determine si la alergia es el origen de sus síntomas. “Un diagnóstico precoz facilita el control posterior del asma y mejora su pronóstico a largo plazo”, recuerda.
El gasto que supone el asma mal controlada
En España se destina un 2% de los recursos de la sanidad pública al asma, o lo que es lo mismo, 1.480 millones de euros, y un 70% de esta factura se deriva del mal control de la enfermedad.
Según el estudio “Asmacost” realizado por la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), el asma representa un coste medio por paciente de 1.726 euros por año. Esta cifra varía en función de la gravedad de la dolencia en una horquilla que va de los 959 euros para el asma leve a los 2.635 para la grave. Por otra parte, el coste hospitalario de una crisis es de 1.555 euros.
En España se puede estimar que existen unos tres millones de personas con asma, de las cuales menos del 50 % se encuentran bien tratadas. “Actualmente solo 1 de cada 4 asmáticos está controlado”, ha confesado Carlos Melero, neumólogo y miembro de SEPAR.
El asma afecta a entre el 5 % y el 8 % de la población adulta, y a entre el 8 % y el 12 % de los niños, según la investigación, que muestra que un 16,1 % del gasto derivado de ella corresponde a recursos no sanitarios -absentismo laboral y escolar, incapacidades, jubilaciones anticipadas y muertes prematuras- mientras que el 83,9 % se debe a los costes sanitarios.





Tratamiento del asma durante el embarazo. Parte IIIMaselli et al. Ther Adv Respir Dis 7: 87-100, 2013




Enviado por Red.SLAAI al Dr. J.C.Amatucci; Alergólogo y Periodista

Terapia de mantenimiento
Las pacientes con asma que se embarazan deben considerarse como de riesgo alto y su tratamiento médico debe llevarse a cabo en colaboración con obstetras, especialistas en asma y pediatras. Se les debe informar a las pacientes sobre las posibles complicaciones del asma y qué cambios pueden esperar en el sistema respiratorio a medida que avanza el embarazo. Además, como en todos los pacientes con asma, se debe hacer énfasis en la educación del paciente, el uso adecuado de los inhaladores, evitar los desencadenantes del asma, y realizar una consulta temprana si se presentan los síntomas. Se debe establecer un plan de acción por escrito para el asma, especialmente en pacientes con asma moderada a grave, en el que se describa a detalle las medidas de control del asma a largo plazo, la forma de responder de manera adecuada a un empeoramiento de los síntomas y en las exacerbaciones del asma, y cuándo solicitar los servicios de emergencia. Los pacientes bien informados pueden expresar sus preocupaciones sobre los posibles efectos adversos de medicamentos para el asma en el feto. Deben estar tranquilas y alentadas a cumplir con las pautas establecidas por los profesionales de la salud. Las diferentes clases de medicamentos para el asma en general se consideran como seguras (ver discusión individual a continuación), y a pesar de que tienen posibles efectos secundarios, se observan mejores resultados maternos y fetales con un mejor control del asma. Las pacientes que son fumadoras activas deben alentarse a dejar de fumar debido a los efectos adversos bien conocidos en la madre y el feto, y a la asociación con el mal control del asma. Además, el humo de segunda mano demostró ser igual de perjudicial y debe evitarse en todos los pacientes.
Las enfermedades que pueden agravar el asma como la rinitis alérgica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD) deben tratarse agresivamente. Los corticoesteroides intranasales son el tratamiento de elección para la rinitis alérgica debido a sus efectos sistémicos limitados. Los antagonistas de los leucotrienos (LTAs) también son eficaces y se considera seguros durante el embarazo (véase la discusión más adelante). Los antihistamínicos de segunda generación (por ejemplo, loratadina, cetirizina) pueden usarse de manera segura, pero las combinaciones con pseudoefedrina están contraindicadas debido a los posibles efectos secundarios fetales (por ejemplo, gastrosquisis, atresia intestinal). El GERD puede ocurrir en 30-50% de los embarazos. Los inhibidores de la bomba de protones son eficaces en el tratamiento del GERD y la exposición intrauterina a estos medicamentos no se asocia con aumento en el riesgo de malformaciones congénitas, mortalidad o morbilidad perinatal.
Se recomiendan visitas regulares para evaluar el control del asma en pacientes que requieren tratamiento de control durante el embarazo. Las evaluaciones deben incluir una estimación objetiva de la función pulmonar y una evaluación validada de los síntomas (por ejemplo, el Cuestionario de Control de Asma). Los síntomas respiratorios por sí solos no son indicadores sensibles del deterioro del control del asma, ya que la mayoría de las mujeres embarazadas tienen algún grado de disnea con la progresión del embarazo. Un estudio reciente mostró que el óxido nítrico exhalado puede ser útil para evaluar y mejorar el control del asma, pero se necesitan más estudios para validar estos resultados. En general, se recomienda tener visitas mensuales con los profesionales de la salud que manejan el asma del paciente, pero si el asma no está controlada pueden ser necesarias visitas más frecuentes. En el tratamiento de las mujeres embarazadas con asma se debe seguir una guía por pasos (Tabla 2), y si el control del asma no se logra con los medicamentos actuales, entonces debe aumentarse un paso en el tratamiento siguiendo las guías establecidas. A pesar de que en las pacientes no embarazadas con asma se recomienda disminuir un paso si se mantiene el control del asma durante al menos 3 meses, durante el embarazo, por lo general no se recomienda disminuir un paso en el tratamiento debido a la posibilidad de perder el control del asma durante este periodo de riesgo alto. Además, todas las mujeres embarazadas con asma que desarrollan deterioro en la disnea deben evaluarse de forma cuidadosa para descartar otras enfermedades, como embolia venosa pulmonar, embolia de líquido amniótico, edema pulmonar y neumonía.
Tratamiento de las exacerbaciones agudas.
La evaluación de las mujeres embarazadas con asma en los servicios de urgencias debe ser similar a la de otros pacientes con asma, pero deben tomarse en cuenta consideraciones especiales relativas al embarazo. Se deben involucrar en el cuidado de estas pacientes a un obstetra con experiencia en embarazos de alto riesgo y a un especialista en asma, sobre todo cuando tienen asma moderada a grave. Se debe iniciar un monitoreo cuidadoso y un tratamiento precoz una vez que se estableció que la paciente presenta una exacerbación del asma, ya que se descartaron otras etiologías. Se deben realizar mediciones del pico flujo por las noches y comparar los resultados con mediciones previas o con los valores predichos normales si es posible. Si la paciente toma teofilina, se deben medir niveles para descartar toxicidad. Se deben realizar gases sanguíneos arteriales, pero hay que recordar que durante el embarazo existe una alcalosis respiratoria basal compensada, y un CO2 arterial normal de 40 mmHg puede indicar hipercapnia relativa y signos de fatiga.
El tratamiento debe instalarse lo más pronto posible. Se debe iniciar el tratamiento con salbutamol inhalado 2.5 mg cada 20 minutos seguido por la administración de corticoesteroides por vía oral o intravenosa. Hay que añadir nebulizaciones con bromuro de ipratropio a dosis de 0.25-5 mg cada 30 minutos hasta completar tres dosis si la paciente tiene un FEV1 inferior a 40% o tiene una mala respuesta al salbutamol. Si la paciente presenta una exacerbación moderada o grave, se debe tener una monitorización en cama para evaluar su respuesta. Las pacientes en etapas avanzadas del embarazo requerirán vigilancia estrecha materno-fetal. En pacientes con un feto viable se debe realizar un perfil biofísico, que incluya una prueba sin estrés para la reactividad de la frecuencia cardíaca fetal, la medición del volumen de líquido amniótico por ecografía, la observación de la presencia de movimientos gruesos, movimientos respiratorios fetales, y los tonos cardíacos fetales. La evaluación de la respuesta al tratamiento se debe realizar cada 30 a 60 minutos, e idealmente a las 4 horas posteriores de la evaluación inicial se debe tomar una decisión sobre la admisión o el alta. Si la paciente responde de manera adecuada al tratamiento y se da de alta del hospital, se debe prescribir un curso de 5 a 10 días de prednisona (40-80 mg por día en dosis única o dividida) para prevenir la recurrencia precoz de los síntomas. Sin embargo, las pacientes con una exacerbación moderada a grave, o que no respondan rápidamente al tratamiento, deben hospitalizarse. En un estudio, 5.8% de las mujeres embarazadas con asma requirieron alguna hospitalización por exacerbaciones durante el transcurso del embarazo.
Deben considerarse la intubación endotraqueal y la admisión a la unidad de cuidados intensivos (ICU) en caso de que la paciente continúe empeorando a pesar del máximo tratamiento. Las posibles indicaciones para la admisión de una mujer embarazada con asma a la ICU incluyen un FEV1 menor a 25% del predicho o si el FEV1 mejora menos de 10% después del tratamiento. La hipoxia materna debe corregirse lo antes posible con un objetivo en la saturación de oxígeno de 95% para evitar una posible hipoxia fetal. La administración sistémica de epinefrina debe evitarse durante el embarazo debido a sus efectos teratogénicos y a la vasoconstricción en los vasos de la placenta y el útero. La terbutalina (un agonista β2) puede administrarse por vía subcutánea, a dosis de 0.25 mg cada 15-30 minutos por tres dosis, en caso de que la broncoconstricción no mejore. Puede considerarse la administración de sulfato de magnesio intravenoso dado a 1-2 g durante 30 minutos debido a sus beneficios comprobados en la función pulmonar de los pacientes con crisis asmática aguda grave. Una mezcla de helio/oxígeno (70:30 o 60:40) puede considerarse durante el tratamiento del asma aguda para mejorar el traslado de los medicamentos a las vías aéreas distales y así reducir el trabajo de la respiración. La mezcla de helio/oxígeno tuvo resultados positivos en las mujeres con asma durante el embarazo. Debe llevarse a cabo una reanimación adecuada con líquidos para prevenir cambios en el flujo sanguíneo  entre el feto y la placenta. En pacientes que se encuentran en el tercer trimestre, y que a pesar del tratamiento máximo, siguen deteriorándose, existen reportes de que el embarazo tiene que terminar o el bebé nacer prematuramente por cesárea como una medida para salvar la vida y lograr el control del asma.
Si el paciente no responde al tratamiento se puede requerir el uso de ventilación mecánica invasiva (IMV). La IMV se indica en pacientes que desarrollan hipoxia refractaria a modalidades no invasivas de oxigenación, en acidosis respiratoria grave, estado mental alterado, o fatiga materna. La intubación endotraqueal se realiza preferentemente a través de la vía respiratoria oral. Debido a una disminución de la FRC y un aumento en el consumo de oxígeno en el embarazo, la apnea en el momento de la intubación puede causar una marcada disminución en el contenido de oxígeno arterial. Una vez que se asegura la vía aérea endotraqueal, la IMV se puede iniciar con un objetivo de TV de 6-10 ml/kg. Se recomienda un TV relativamente bajo para evitar la alcalosis respiratoria y el barotrauma, pero estudios en pacientes con asma que requirieron ventilación mecánica con un TV de 12 ml/kg no mostraron aumento en la tasa de complicaciones. En ocasiones se requieren tiempos espiratorios más prolongados y frecuencias respiratorias más bajas para evitar la hiperinflación dinámica y prevenir volutrauma y barotrauma, se describieron reportes de casos de ventilación hipercápnica permisiva. Se recomienda la monitorización invasiva o no invasiva del estado de líquidos de la paciente mientras esté en IMV para prevenir el edema pulmonar y garantizar una perfusión tisular adecuada, en particular en la circulación entre el feto y la placenta. La compresión de la vena cava por el útero en crecimiento mientras se está en una posición supina puede causar una disminución de la precarga cardíaca. Esto se traduce en una disminución del gasto cardíaco que puede llevar a la hipotensión. Al elevar la cadera derecha (10-15 cm) el útero puede desplazarse, y aliviar la compresión de la vena cava. La sedación se puede lograr con cualquiera de las benzodiacepinas o el propofol. El soporte nutricional debe iniciarse tan pronto como sea posible teniendo en cuenta que las necesidades metabólicas son más altas en el embarazo, pero se debe tener cuidado porque esto puede causar una mayor elevación del CO2 que conduce a un empeoramiento de la acidosis.








Asma: Parte II 
Dr. Matthew Mintz.
Comentario y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
American Family Physician. 15 set 2004. pag. 1061

Enviado por Red-SLAA al Dr. J.C.Amatucci; Alergólogo y Periodista

La guía de 1997 del National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP)1 destacó que el tratamiento con corticosteroides inhalados ofrecía muchos beneficios a los pacientes con asma persistente, pero en algunos pacientes los resultados son inciertos. La segunda actualización de la guía de 1997 aclara esos problemas terapéuticos y modifica significativamente el modo de tratar el asma. En esta Parte II de la actualización, se actualizan las recomendaciones para el tratamiento del asma y debate los puntos controvertidos, como el tratamiento combinado y el uso de antibióticos en las exacerbaciones del asma.
Corticosteroides inhalados
Adultos. Las recomendaciones terapéuticas para los adultos también han cambiado. La guía 1 anterior destacaba que el uso de corticosteroides inhalados estaba más indicado en pacientes con asma moderada a grave pero lejos estaban de ser una medicación de primera línea para el asma leve. Además de los beneficios conocidos previamente del tratamiento con corticosteroides inhalados en asmáticos, datos recientes muestran que su uso regular puede reducir las internaciones y disminuir de manera importante las muertes por asma. Un estudio comprobó que el cumplimiento del tratamiento con dosis bajas de corticosteroides inhalados prácticamente eliminó el riesgo de muerte por asma.
El uso regular de corticosteroides inhalados puede reducir las internaciones y disminuir significativamente las muertes por asma.
Seguridad
Aunque la guía 1 anterior destacó que los corticosteroides inhalados eran los agentes más efectivos en el tratamiento del asma, los problemas con los efectos adversos permanecieron. Los estudios con los corticosteroides inhalados más antiguos como la beclometasona demostraron una reducción pequeña del crecimiento en los niños luego de 12 meses de uso, pero otros estudios más nuevos, con agentes más potentes, no mostraron riesgo.
La guía 1 del NAEPP estableció que los corticosteroides inhalados eran superiores a otros agentes para el tratamiento del asma. Sin embargo, su uso como tratamiento inicial en los pacientes con enfermedad leve o moderada ha sido controvertido. En la guía 2 se compararon los corticosteroides inhalados  y otros agentes en adultos y niños con asma persistente leve a moderada. Una gran cantidad de datos demostró que los corticosteroides inhalados mejoran el control del asma en niños con asma persistente leve o moderada, como se determinó por la mejoría de los síntomas y el FEV1 y la reducción de la hiperreactividad de la vía aérea, consultas de emergencia, internaciones y uso de corticosteroides orales. Ninguna de las otras medicaciones utilizadas (cromolín, nedocromil, teofilina, modificadores de los leucotrienos) fueron tan eficaces como los corticosteroides inhalados.
Recomendaciones terapéuticas
Niños. Las nuevas recomendaciones para el tratamiento del asma representan un cambio muy importante de la guía previa, en la cual se recomendaba el cromolín como terapia inicial de mantenimiento en niños. En la actualidad, los corticosteroides inhalados se recomiendan en niños mayores de 5 años con asma persistente leve.
El agregado de agonistas ß2 de acción prolongada a la dosis baja o media de corticosteroides inhalados mejora la función pulmonar y síntomas y reduce la necesidad del uso de agonistas ß2 de acción corta.
Tabla 1
Tratamiento médico de elección del asma de adultos y niños mediante abordaje pasos 

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PEF = pico flujo espiratorio; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 seg
* Medición de función pulmonar solo en mayores de 5 años
 Adaptado del National Asthma Education and Prevention Program. Guía para el diagnóstico y
manejo del asma. Reporte 2 del panel de especialistas. Bethesda, Md.: U.S. Department of
Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health, National Heart,
Lung, and Blood Institute, 2003; NIH publication nº 02-5074-115:22.
El uso de modificadores de los leucotrienos también es común, sobre todo en niños (julio 2003). Sin embargo, la guía actualizada establece que los mismos no deben usarse como terapia de primera elección sino que deben considerarse como tratamiento de segunda línea o alternativo, como lo son el cromolín, el nedocromil y la teofilina. En los niños de 5 años o menos, la guía también recomienda corticosteroides inhalados como medicamento de primera línea, aunque el cromolín y los modificadores de los leucotrienos quedan como alternativas.
Desdichadamente, existen pocos estudios en niños menores de 5 años, y el diagnóstico de asma en lactantes y niños es complicado por la dificultad de obtener mediciones objetivas de la función pulmonar. Muchos niños tienen sibilancias durante el primer año de vida y no sufren luego asma; tampoco hay predictores para saber si el niño será asmático. Sin embargo, los médicos se resisten a hacer el diagnóstico de asma en lactantes o niños pequeños lo que puede estar negándoles a estos pacientes que salven su vida o recibir medicaciones modificadoras de la enfermedad. Para encarar este problema, la guía 2 recomienda mucho comenzar el tratamiento prolongado para el control del asma en lactantes y niños pequeños con 4 o más episodios de sibilancias en el último año y si las mismas duraron más de un día y afectaron el sueño del niño y, si el paciente tiene factores de riesgo para asma (antecedentes familiares de asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica o, sibilancias).
Tabla 2 

En el pasado, los médicos pueden haber estado equivocados sobre la precaución que debían tener al usar agentes menos potentes en pacientes con enfermedad leve. Sin embargo, revisando los trabajos clínicos en niños mayores de 6 años, el panel 2 del NAEPP tuvo muchas pruebas de que el uso de corticosteroides inhalados en las dosis recomendadas no tienen efectos adversos clínicamente significativos a largo plazo o irreversibles.
La evidencia más importante citada por el panel NAEPP provino del estudio Childhood Asthma Management Program (CAMP), en el cual más de 1000 niños recibieron budesonida inhalada, el estabilizador de mastocitos nedocromil o placebo. Aunque el estudio CAMP y otros estudios revisados por el panel mostraron que las dosis bajas o medias de corticosteroides inhalados disminuían la velocidad de crecimiento de los niños (causando una pequeña diferencia en una velocidad de crecimiento de aproximadamente 1 cm por año en el primer año de uso), este efecto no fue sostenido y no hubo diferencias en el target de la talla de la edad adulta al final del estudio. Un estudio similar que incluyó menos niños pero que fueron seguidos durante 10 años, comprobó resultados similares. No es de sorprender, que los niños con asma leve que recibieron corticosteroides inhalados tuvieran una evolución mejor en ambos estudios. Por lo tanto, el escaso riesgo de reducción del crecimiento es muy superado por los beneficios obtenidos por ese tratamiento.
Otros 16 estudios revisados por el mismo panel 2 donde se estudió densidad mineral ósea, cataratas subcapsulares, glaucoma y supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal en adultos y niños tratados con corticosteroides, también demostraron que los efectos adversos son insignificantes. Un estudio reciente de mujeres de 18 a 45 años con dosis elevadas de triamcinolona tuvieron una disminución estadísticamente significativa de la densidad mineral ósea en la cadera (no en la vértebra) en las mujeres de más edad. Sin embargo, la disminución no fue clínicamente significativa porque la velocidad de pérdida fue muy baja y este estudio ha recibido críticas. Por lo tanto, el panel 2 de NAEPP concluyó que los corticosteroides inhalados son seguros y los recomienda como tratamiento de primera línea en niños y adultos con asma persistente.
Terapia combinada
El panel 2 NAEPP consideró que el agregado a los corticosteroides inhalados de otro agente de acción prolongada para el control del asma mejoraría la evolución de los pacientes con asma persistente moderada. La primera guía ofrecía varias sugerencias pero no recomendaba un agente específico. Ahora hay muchas pruebas de que el agregado de agonistas ß2 de acción prolongada a una dosis baja o media de corticosteroides inhalados mejora la función pulmonar y los síntomas y reduce la necesidad de usar agonistas ß de acción corta. La duplicación de la dosis de corticosteroides inhalados o el agregado de modificadores de leucotrienos, teofilina o cromolín también mejora la evolución, pero no tanto como la combinación de corticosteroides inhalados y agonistas ß2 de acción prolongada.
Estudios individuales y metaanálisis
Otros estudios y metaanálisis demostraron que la combinación de agonistas ß2 de acción prolongada y corticosteroides inhalados comparados con dosis doble de corticosteroides inhalados reduce las exacerbaciones del asma.  Esa combinación también fue superior que los modificadores de los leucotrienos. Además, quedó comprobado que la terapia combinada puede ahorrar dosis de corticosteroides.
Aunque la seguridad de los corticosteroides inhalados ha sido establecida, los médicos los prescriben en las dosis más bajas posibles. Por otra parte, puede ser necesario aumentar la dosis  y agregar agonistas ß 2 de acción prolongada  en pacientes con alto riesgo de las exacerbaciones, como los que tienen antecedentes de muchas internaciones o consultas de emergencia por su asma. La terapia combinada de corticosteroides inhalados con agonistas ß2 de acción prolongada tiene mejor relación costo eficacia que el tratamiento con corticosteroides inhalados y modificadores de leucotrienos.
El uso de agonistas ß2 de acción prolongada fue cuestionado recientemente debido a los resultados del Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial (SMART). Este estudio evaluó la seguridad del agregado de salmeterol a la terapia actual del asma en pacientes que nunca habían recibido agonistas ß2 de acción prolongada. Este estudio de 26.353 pacientes fue interrumpido a las 28 semanas por problemas de un subgrupo de pacientes. No hubo diferencias significativas entre el salmeterol y el placebo en el punto final primario de muertes por causa respiratoria y eventos con riesgo de vida que requirieron intervenciones como intubación o ventilación. Sin embargo, el número de muertes por asma fue significativamente superior en pacientes (n=13) que recibían salmeterol que en los que recibían placebo, pero 8 pacientes de raza negra con ese tratamiento murieron comparado con 1 solo de la misma raza, que recibió placebo.
El agregado de agonistas ß2 de acción prolongada a una dosis baja o media de corticosteroides inhalados mejora la función pulmonar y los síntomas y reduce la necesidad de agonistas ß2 de acción corta.
Aunque los hallazgos del estudio SMART son de un peligro potencial, debe destacarse que el número de muertes por asma fue significativamente inferior en los pacientes tratados con corticosteroides inhalados (6 de 12.254 comparado con 11 de 14.099 no tratados con corticosteroides inhalados) independientemente del tratamiento con salmeterol. Las muertes relacionadas con asma también ocurrieron con más frecuencia en los pacientes tratados con salmeterol pero no con corticosteroides inhalados.  En conclusión, el estudio SMART estableció que los agonistas ß2 de acción prolongada no deben usarse sin corticosteroides inhalados, que el asma es una enfermedad grave y que pone en riesgo la vida y que los pacientes de raza negra parecen tener mayor riesgo de evolución grave.
Por lo tanto, se revisaron las recomendaciones del NAEPP para el asma persistente moderada también fueron revisadas. El tratamiento de elección para adultos y niños mayores de 5 años es una combinación de agonistas ß3 de acción prolongada con una dosis baja o media de corticosteroides inhalados. El uso de tratamiento combinado en niños de 5 años o menos está siendo investigado. Sin embargo, dada la gran evidencia extraída de niños mayores, la guía 2 del NAEPP ofrece dos opciones para el tratamiento del asma moderada en este grupo: el agregado de un agonista ß3 de acción prolongada a una dosis b aja de un corticosteroide inhalado o, el uso de una dosis media de un corticosteroide inhalado solo.
Tratamiento antibiótico
El panel2 NAEPP también analizó los beneficios del tratamiento con antibióticos de las exacerbaciones del asma. Dos trabajos clínicos comprobaron que los antibióticos fueron indicados en forma sistemática o con un índice bajo de sospecha de infección bacteriana (por ej., neumonía, sinusitis), y no se hallaron beneficios secundarios a su administración. Aunque las infecciones virales suelen estar asociadas con exacerbaciones asmáticas, la guía 2 actualizada destaca que tanto las infecciones por clamidias, micoplasma y otras bacterias no suelen estar relacionadas con esas exacerbaciones.  En efecto, los datos no avalan el uso de antibióticos en pacientes con asma, aun cuando la sospecha clínica de infección bacteriana sea elevada.




Asma y supresión del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal.

Se creía que la supresión del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal era infrecuente cuando se trataba a niños asmáticos con corticosteroides inhalados o esteroides nasales. Las pruebas de tolerancia a la insulina y metirapona no confirman esta creencia.

Enviado por la Red-SLAAI al Dr. J.C.Amatucci; Alergólogo y Periodista

En cuanto a lo primero, un estudio de cohorte reveló que cuando los niños asmáticos son tratados con un inhalador de clorofluorocarbono de dosis medida (IDM) con dipropionato de beclometasona (DPB) sin un espaciador en una dosis de 250 a 600 µg/m2 por día, se puede esperar que todos los niños tengan una supresión del eje pituitario hipotalámico (EPH) después de 6 a 42 meses.

Cuando se realizó la prueba de metirapona en niños asmáticos tratados con budesonide, clorofluorocarbono, o  IDM hidrofluoroalcano (con o sin espaciador), así como con DPB nasal, la prevalencia de SHPA fue del 35%  (intervalo de confianza del 95% [IC]: 17-56). Hay muchas explicaciones posibles para la diferencia en los resultados de estos 2 estudios, 1 de los cuales se pone de relieve más adelante.

La supresión del hipotálamo y la hipófisis debido a corticosteroides exógenos precede a la inactividad y atrofia de las glándulas suprarrenales. Al retirar los corticosteroides, la recuperación central precede a la recuperación periférica, que a menudo requiere niveles plasmáticos “supernormales” de hormona adrenocorticotrópica (ACTH).La función adrenal puede tardar un mínimo de 9 meses en normalizarse.

La prueba de metirapona es ideal para distinguir entre los diferentes niveles de supresión del EPH. En niños atópicos, la omisión de esteroides por parte del niño o el cuidador puede activar la recuperación del hipotálamo y la pituitaria (HP). Esto podría llevar a que algunos niños se presenten con insuficiencia suprarrenal (aumento insuficiente del 11-desoxicortisol [11DOC] en la prueba de metirapona) y no con deterioro de la función HP (aumento inadecuado de ACTH en las pruebas de metirapona).

Los pacientes con hipopituitarismo responden de manera diferente. En estos pacientes, las glándulas suprarrenales no han perdido aún su función, porque el deterioro HP no se produce el tiempo suficiente o es leve. Por consiguiente, se puede esperar que muchos pacientes tengan supresión hipotalámica pituitaria (SHP) sin disfunción suprarrenal concomitante.

En el estudio piloto recientemente publicado, los autores identificaron el uso concomitante de ENs, dosis acumulativa de CCIs, y el tamaño corporal como factores que contribuyen al desarrollo de SHPA en niños asmáticos tratados con CCIs. Es necesaria la confirmación con  estudios más grandes. Los autores, por lo tanto, realizaron un estudio para determinar la prevalencia y los factores predictivos para los diversos grados de SHPA en niños asmáticos tratados con corticosteroides en las unidades de alergia de los hospitales infantiles académicos en Ciudad del Cabo, Sudáfrica.

Métodos

Se reclutaron 143 niños asmáticos, de 5 a 18 años de edad que utilizaban CCIS con o sin tratamiento adicional con corticosteroides, en las unidades de alergia del Hospital de Niños Tygerberg, el Hospital de Niños de la Cruz Roja, y el Instituto de Neumonología durante un período de 2 años.

Fue incluido cada paciente elegible ≥11 años y cada segundo paciente elegible < 11 años, y se obtuvo el consentimiento informado. Los niños que tenían disfunción del EPH, hipotiroidismo no tratado o enfermedad hepática, y aquellos que fueron tratados con fenobarbital, fenitoína, rifampicina, amitriptilina, clorpromazina, neomercazole, o terapia de reemplazo hormonal fueron excluidos.

Se documentaron los síntomas compatibles con SHPA en el pasado (hipoglucemia, shock, disminución del nivel de conciencia y convulsiones) y en el presente (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, debilidad, cansancio, y mareos).

Se registraron la dosis diaria y acumulada de CCIs, ENs, esteroides tópicos (ET) y corticosteroides orales (CCOs). Las dosis de CCIs, de ENs, y de CCOs se corrigieron por área de superficie corporal (ASC) y se convirtieron en equivalentes de hidrocortisona. Todos los ETs fueron convertidos, en peso para base de peso, a los equivalentes de potencia de hidrocortisona.

La adherencia al tratamiento con corticosteroides se evaluó por 2 investigadores diferentes en distintos momentos preguntando cuántas dosis omitieron la semana anterior. Se registró el mayor número de omisiones. Se administró el cuestionario de control del asma, se determinó la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1), capacidad vital forzada (CVF), y tasa de flujo espiratorio máximo), y se determinó la puntuación de asma. Se registraron altura, peso, y cambio de la presión arterial sistólica, medida con un dispositivo electrónico de medición de presión arterial.

Se calcularon la velocidad de crecimiento anualizada (VC) y la velocidad de peso (VP) extrayendo de los registros los datos de altura y peso de ~1 año antes. Se utilizaron los siguientes estándares de crecimiento: las normas del Reino Unido 1990 de peso, talla e índice de masa corporal; las normas del Reino Unido 1966 de VC para la VC; y las normas de Gerver 2001 de VP para VP.

Las medidas antropométricas y las velocidades se registraron como puntajes de DE (PDEs). Se tomó una muestra de sangre en ayunas entre las 8 am y las 9 am para cortisol y ACTH. Se realizó la prueba de metirapona durante la noche (PMN) si el cortisol sérico en ayunas por la mañana era >83 nmol/L. Una respuesta adecuada fue definida por un aumento de ACTH desde la línea de base a >106 pg/mL (23,3 pmol/L), un aumento de 11DOC a >208 nmol/L, o un 11DOC+ aumento de cortisol a >400 nmol/L.

Estudios

El cortisol sérico se midió con el estudio automatizado quimioluminiscente ADVIA (Bayer, Dublín, Irlanda). La sensibilidad analítica fue de 5,5 nmol/L. En 107,05 nmol/L, el coeficiente intraestudio de variación (CV) fue del 3,69%, mientras el CV interestudio fue de 5,45%. No se conoce reactividad cruzada a la fluticasona, budesonida, beclometasona, o prednisona.

La ACTH se midió mediante un procedimiento automatizado quimioluminiscente secuencial inmunométrico (Immulite 2000, Siemens Healthcare Diagnostics, Flandes, NJ). Su sensibilidad analítica fue de 5 pg/ml (1,1 pmol/L), mientras que la precisión a 23 pg/ml (5 pmol/L) varió del 8,7% a 10%.

No se informó reactividad cruzada. Los niveles de 11DOC en plasma fueron establecidos mediante la utilización del radioinmunoensayo competitivo Biosource. Su sensibilidad analítica fue de 0,1 nmol/L; se informó 0,1% de reactividad cruzada con cortisol. El CV intraestudio a 82 nmol/L fue del 7,8%, y el CV interestudio de 95 nmol/L fue del 14,1%.

Análisis estadístico

Las velocidades de crecimiento se analizaron con el Analizador de Crecimiento, versión 3.5 (Rotterdam, Países Bajos). Se calculó la prevalencia de SHPA ajustada por edad, supresión hipotalámica-pituitaria, supresión adrenal, y el correspondiente IC. Se calcularon las correlaciones de Spearman (r) entre la ACTH, 11DOC, 11DOC + cortisol postmetirapona, y cada variable continua.

La prueba exacta de Fisher se utilizó para establecer la significación estadística de las variables nominales. Para modelar el ACTH en los CCIs diarios + EN/m2, se utilizó una regresión cuantil de polinomios fraccionales de orden -2 y -1. También se obtuvo el CI de la mediana de predicción de ACTH. Sobre la base de las correlaciones lineales de Spearman más significativas, se realizó una regresión linear múltiple para probar asociaciones con el ACTH postmetirapona.

Se realizó una transformación de raíz cuadrada de ACTH postmetirapona en el modelaje para mejorar la normalidad de la varianza del modelo. Se realizó regresión logística univariada y multivariada para probar la asociación con SHPA. La regresión lineal múltiple y los modelos logísticos multivariados se ajustaron para las características basales (edad e IMC).

Se ajustaron los modelos lineales y cuadráticos para probar las asociaciones no lineales. No se hicieron correcciones matemáticas para múltiples comparaciones. Excepto la prevalencia ajustada por edad de SHPA, SHP y supresión adrenal (SA), que se llevó a cabo en Stata (Stata Corp, College Station, TX), todos los otros análisis estadísticos se realizaron con R (www.r-project.org).

Resultados

Prevalencia

La prevalencia varió con el grado de supresión del EPH. La hipocortisolemia (cortisol sérico basal <83 nmol/L) fue menos común, y la SA (11DOC postmetirapona <208 nmol/L o 11DOC + cortisol <400 nmol/L) fue más común. Las prevalencias de SHP (ACTH postmetirapona <106 pg/ml [23,3 pmol/L) y SHPA (ACTH postmetirapona <106 pg/mL [23,3 pmol/L] y 11DOC postmetirapona <208 nmol/L y 11DOC postmetirapona + cortisol <400 nmol/L) fueron similares.

La totalidad o parte del eje estaba suprimido en dos tercios de los pacientes. Se produjeron náuseas, vómitos, y diarrea durante el tratamiento en sólo 2 de los 8 pacientes con evidente hipocortisolemia (p= 0,016). Por otra parte, los síntomas de anorexia, debilidad, lasitud, fatiga o mareo, así como un percentil de VC <25, VP<-2 PDE, o hipotensión ortostática (un caída de la presión arterial sistólica ≥20mmHg de pie a yacente), no fueron frecuentes en los niños con supresión.

Predictores de la supresión

Algunas variables fueron débiles, pero significativamente correlacionadas con la ACTH, el 11DOC, y/o 11DOC + cortisol. No se encontró correlación con los CCOs, CCIs, ENs o ETs/m2 acumulados, los ETs/m2 mensuales y la puntuación del asma. No se encontró asociación significativa entre SHPA y el número de cursos de CCOs administrados en el año previo (P=0,355). Tampoco hubo diferencia significativa en el promedio de √ ACTH, √ 11DOC y √ 11DOC + cortisol postmetirapona entre los que recibieron ETs potentes (betametasona) y aquellos que no lo hicieron (los valores de P fueron 0,711, 0,829, y 0,7 respectivamente).

La línea de regresión cuantil basada en polinomios fraccionales, con la adherencia a los CCIs como covariable adicional, en el gráfico de dispersión de ACTH postmetirapona versus los CCIs diarios + ENs/m2 confirma una correlación inversa leve a la dosis de corticosteroides (modelo R2= 0,115).

A dosis fisiológicas (lo que equivale a una tasa de producción normal de cortisol de 3-10,6 mg/m2 por día), la mediana de respuesta de ACTH no fue lineal, mientras que a dosis suprafisiológicas la respuesta fue lineal. El IC alrededor de la mediana predijo que se extienda a ambos lados del nivel de  ACTH de 106 pg/ml (corte entre una respuesta adecuada e inadecuada de ACTH), lo que indica que el efecto de la dosis de ACTH no es significativo en estos niveles.

Un análisis de regresión logística univariado también identificó la dosis diaria por m2  de CCIs + ENs como un determinante significativo de la SHPA (P=0,038). Las dosis acumuladas de CCI + EN por m2 y la dosis de CCI + EN por m2 acumulativa para el año anterior fueron, sin embargo, no significativas (P= 0,450 y 0,380, respectivamente).

Sólo 84 personas, no tratadas con ETs, se consideraron para los modelos de predicción. Se encontró que un modelo de regresión lineal de  ACTH √ postmetirapona explicaba el 17,6% (R2=0,176) de la varianza. Se identificó baja adherencia a CCI y EN, así como al IMC como factor de protección significativo para una inadecuada respuesta de ACTH.

Como se ha indicado por el tamaño del efecto, un niño que sólo tenía 50% de adherencia al tratamiento con CCI, se puede esperar que tenga un nivel de ACTH postmetirapona de 125 pg/mL (27,5 pmol/L) más alto que un niño que es 100% adherente. De manera similar, el nivel de ACTH postmetirapona de un paciente que pierde la mitad de su terapia de EN sería 116 pg/mL (25,5pmol/L) mayor en comparación con el nivel de uno que cumple totalmente el tratamiento. Además, el nivel de ACTH postmetirapona de un niño con un PDE de IMC de 2 sería 100 pg/mL (22 pmol/L) mayor que el de uno con un PDE de IMC de 0.

Un modelo de regresión logística para SHPA identificó al porcentaje de adherencia al CCI y al registro diario de la dosis por m2 de EN  como predictores significativos de su desarrollo. Un paciente tratado con una dosis de 400 µg de DPB por día es 3 1/2 veces más probable que  presente SHPA en comparación con un niño que no usa ENs.

Función pulmonar y control del asma

La única función pulmonar que se encontró asociada significativamente con SHPA fue el VEF1/CVF. Esto fue independiente de las dosis acumulativas de CCI + EN, el porcentaje de CCIs y la adhesión a los ENs, y la puntuación de asma. Un niño con un VEF1/CVF  <80% se encontró que tenía una probabilidad 4 veces mayor de desarrollar SHPA que un niño que tenía un VEF1/CVF >80%.

La prevalencia de SHPA en niños bien controlados (puntuación de asma <0,75) se encontró que era del 20% (IC95%: 5,7-43,7), mientras que la prevalencia de SHPA en los niños mal controlados (puntuación >1,5) fue del 55% (IC95%: 31,5-76,9). Por lo tanto la prevalencia de SHPA no cambia significativamente con el nivel de control del asma. En los 8 niños que presentaron hipocortisolemia, la diferencia fue acentuada pero no significativa (14% [IC95%: 0,4-57,9] para un buen control versus 43% [IC 95%: 9,9- 81,6] para el control deficiente).

Discusión

La prevalencia de SHP del 22% confirma los resultados del estudio piloto de los autores recientemente publicado. El gran tamaño de la muestra permite la generalización de los resultados de los autores a otras poblaciones de estudio.

Si se utiliza la misma metodología, el 15% al 30% de los niños que asisten a las unidades de alergia pueden tener una respuesta inadecuada de ACTH al estrés. Esto, en sí mismo, puede no ser clínicamente relevante. La SHP severa o prolongada podría, sin embargo, causar la atrofia de las glándulas suprarrenales y responder menos a la ACTH.

Se puede precipitar una crisis suprarrenal si el niño está expuesto a estrés, especialmente si se combina con el cese o una dosificación inadecuada de corticosteroides exógenos. Sin embargo, en la práctica, la crisis suprarrenal es poco frecuente. El estudio de los autores podría explicar por qué.

El punto de corte más adecuado para una respuesta adecuada de ACTH después de una PMN está abierto a debate. Se propusieron niveles tan bajos como 64 (14,1 pmol/L) a tan altos como 200 pg/mL (44 pmol/L). El punto de corte de 106pg/mL (23,3 pmol/L) utilizado en este estudio, estaba basado en el único ensayo publicado que comparaba la respuesta de la ACTH de la prueba de tolerancia a la insulina con la respuesta de la PMN en adultos con función pituitaria normal.

Se encontró que ninguna persona de los dos grupos tuvo una respuesta de ACTH menor de 100 pg/mL (22 pmol/L). Aunque no es el estudio más grande sobre este tema, sigue siendo la mejor comparación de la PMN a la hipoglucemia. El exceso o la falta de diagnóstico se mantiene al mínimo estableciendo el nivel de decisión entre los extremos sugeridos (es decir, en 106 pg/mL [23,3 pmol/L]). Uno sólo puede asumir que el punto de corte establecido para adultos también aplica a los niños.

Se encontró que dos veces el número de niños asmáticos que tenían SHP tienen supresión adrenal. Ambos niveles de 11DOC y 11DOC + cortisol deben aplicar, indicando una inhibición apropiada de la 11 β-hidroxilasa por metirapona para producir 11DOC con la consiguiente disminución de la producción de cortisol.

El alto número de niños con supresión adrenal sugiere que el eje ya está en proceso de recuperación en estos niños. Sus estructuras centrales se han recuperado totalmente, pero su función suprarrenal sigue afectada. La supresión del eje no es un fenómeno a todo o nada. Está, de hecho, en un estado de flujo constante determinado por la adhesión, el ajuste de la dosis, la técnica y el uso de esteroides suplementarios, así como por factores genéticos y epigenéticos.

Como se muestra previamente y se confirma en este estudio, la insuficiencia suprarrenal, aunque presente bioquímicamente, no suele ser clínicamente aparente. Si se expone al estrés junto con la interrupción brusca del tratamiento con corticosteroides, puede desencadenarse una crisis suprarrenal franca.

La SHPA puede así ser dinámica, presentando un espectro de leve e inaparente a severa y clínicamente evidente. Presumiblemente, este dinamismo reversible se pierde cuando las glándulas se han atrofiado, llevando potencialmente a la muerte, si el cortisol no es adecuadamente sustituido por corticosteroides farmacológicos.

El presente estudio sugiere que el 65% de los pacientes que asisten a las unidades pediátricas de alergia pueden sufrir los efectos supresivos de los esteroides, necesitándose un examen que permita detectar SHPA. Para este fin, los autores propusieron recientemente la ACTH sérica a la mañana. Sin embargo, sería prematuro recomendarlo para uso universal, razón por la cual los autores trataron de identificar predictores de SHPA.

El análisis de regresión logística univariado identificó el CCI + EN/m2 como un predictor significativo para SHPA. Sin embargo, al trazar la ACTH postmetirapona contra CCI + EN/m2, es evidente que la relación dosis-efecto es débil. Además, en dosis suprafisiológicas este efecto se pierde, por lo que es imposible predecir SHP a dosis altas. Es necesaria la confirmación con un estudio más grande porque el número de pacientes con estas dosis es pequeño.

El modelo de regresión lineal de ACTH √ postmetirapona identifica el IMC y el porcentaje de adhesión a CCI y EN como predictores útiles. Una respuesta normal de ACTH al stress debe ser de al menos de 100 pg/mL (22 pmol/L). La diferencia de 100 pg/mL (22 pmol/L) en la liberación de ACTH entre un niño de peso normal y un niño obeso es por lo tanto clínicamente significativa. La probabilidad de que un niño delgado desarrolle SHPA podría ser aún más alta.

Al reducir a la mitad la adherencia a los CCIs o los ENs, se espera que ocurra un aumento de ACTH de 125 a 116 pg/mL (27,5- 25,5 pmol/L) durante el estrés. La mala adherencia, por lo tanto, también ejerce un efecto protector sobre el desarrollo de la SHPA.

El cumplimiento del CCI, determinado mediante los dispositivos de medición electrónica, oscila entre el 63% y el 92%, similar a lo encontrado en el estudio de los autores (79%), usando un cuestionario no dirigido. Debido a que la auto-comunicación de adherencia suele ser una sobreestimación, la adherencia real puede ser incluso menor.

El modelo de regresión logística para SHPA identifica claramente el registro diario de dosis de ENs por m2 como el predictor más significativo. Esto concuerda con el hallazgo del estudio piloto de los autores. Los ENs evitan los pulmones y entran en la circulación sistémica directamente a través de la absorción en la mucosa nasal y por lo tanto puede tener un mayor efecto sistémico que los CCIs, que ingresan a la circulación pulmonar primero.

El efecto sistémico también puede ser mediado por la inhibición directa de la producción de cortisol adrenal por los ENs a través de un corto circuito de realimentación. Por lo tanto sería más probable la supresión adrenal, sin una supresión previa a nivel HP.

La documentación limitada hace difícil determinar la dosis mensual de ETs con precisión. Esta es una limitación bien reconocida en los estudios dermatológicos. Por otra parte, la categorización de los ETs en los diferentes grupos de potencia por su capacidad de escaldar la piel es problemático porque esta evaluación es subjetiva. Además, la potencia tal como se determina por la vasoconstricción no es la misma potencia que se determina en base al peso. Esto explica la falta de correlación entre el ET/m2 mensual y los resultados postmetirapona. La evidencia de la bibliografía sugiere que los ETs raramente precipitan SHPA, a menos que se usen agentes muy potentes para tratar un porcentaje significativo del ASC o varios corticosteroides que se administran a través de varias rutas.

La exposición combinada a CCIs y CCOs ha demostrado que aumenta el riesgo de SHPA. La falta de correlación con CCO/m2 acumulado fue por lo tanto inesperado. Esto puede reflejar el tratamiento y la adherencia en la práctica. Los cursos de CCOs se prescriben a menudo en previsión de una exacerbación, pero, en ausencia de un ataque, nunca debería administrarse, o el curso debería acortarse. De esta forma la carga de corticoesteroides es reducida, haciendo que la supresión sea menos probable.

Un niño con un VEF1/CVF <80% tenía una probabilidad significativamente mayor de desarrollar SHPA que un niño con un VEF1/CVF ≥80%. También había una tendencia en los niños con un puntaje alto de asma a tener una mayor prevalencia de SHPA. Ambos hallazgos fueron inesperados porque un buen control se asocia con mayores dosis supresoras de corticosteroides.

Antes se pensaba que la insuficiencia suprarrenal relativa en niños asmáticos podría contribuir al desarrollo de asma más severo. Una sugerencia alternativa fue que el asma en sí regula hacia abajo la  actividad del EPH por inhibición de la liberación de corticotrofina, posiblemente a través de la mediación de la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral-α. También se describieron una gran variación interindividual en la respuesta adrenal a la ACTH, la biodisponibilidad reducida de los glucocorticoides, y los mecanismos de transducción de señal alterados.

Conclusiones

Dos tercios de los niños tratados con corticosteroides en las unidades de alergia pueden tener un grado de disfunción del EPH.La SHP puede ocurrir a dosis equivalentes a las dosis diarias de producción de cortisol.

El uso de ENs, además de CCIs, es un predictor significativo de SHPA. Las dosis acumulativas de corticosteroides no son predictivas. El IMC alto y la baja adherencia a los CCIs y ENs protegen contra la SHPA. El VEF1/CVF bajo puede ser predictivo de SHPA independientemente del efecto supresor de los corticosteroides.

Por lo tanto, los autores recomiendan que en cada niño asmático con un IMC bajo, que se trate con CCIs y ENs, y tengo buena adherencia al tratamiento, debe evaluarse su función del EPH.

Aunque es deseable, una evaluación antes del comienzo del tratamiento no es factible debido a que el médico de atención primaria inicia invariablemente el tratamiento con CCI en la presentación. Cada esfuerzo, sin embargo, debería hacerse para determinar el nivel de adhesión a los corticosteroides.

Se requiere investigación adicional para identificar factores genéticos que pueden predecir o proteger de la SHPA.

Comentario: El presente estudio destaca la importancia de la evaluación del eje hipotálamo- hipofisario-adrenal en algunos pacientes asmáticos que reciben tratamiento crónico con diferentes tipos de esteroides. Es necesario tener presente cuales son los factores de riesgo conocidos para desarrollar supresión del eje por el tratamiento para considerarlo en su seguimiento y ser cautos en la asociación de diferentes formas de corticoides en estos pacientes.

Resumen y comentario objetivo: Dra Alejandra Coarasa para Intramed.

Dres. Ekkehard Werner Zöllner, Carl J. Lombard, Ushma Galal, F. Stephen Hough, Elvis M. Irusen and Eugene Weinberg. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Suppression in Asthmatic School



Entre el 65 y 75% de los adultos asmáticos tiene una alergia
Fuente : Annals of Allergy, Asthma & Immunology / Autores al pié.
Enviado por SLAAI al Dr. J.C.Amatucci; Alergólogo y Periodista
El 75 por ciento de los adultos asmáticos con edades de 20  a 40 años y el 65 por ciento de los adultos asmáticos con edades de 55 años o más tienen al menos una alergia, según las conclusiones de un estudio, publicado en la edición de abril de Annals of Allergy, Asthma & Immunology. El hecho de que casi dos tercios o más de todos los asmáticos también tengan una alergia puede hacer que esta primavera sea particularmente molesta, según los investigadores.
Los alergólogos han sabido que la prevalencia de las alergias en los niños asmáticos es de hasta un 60 u 80 por ciento, pero se pensaba que las alergias no son tan comunes en los adultos asmáticos, dijo la especialista en alergias Paula Busse, autora principal del estudio. Estos resultados son importantes y pueden ayudar a conducir a un diagnóstico y tratamiento adecuados, agrega.
Un total de 2.573 adultos fueron analizados en una Encuesta Nacional de Salud y Nutrición (NHANES), en la que se utilizó un panel de 19 alérgenos para detectar la alergia en los asmáticos. Aunque el asma se asocia con frecuencia a los niños, no es poco común entre los adultos de 60 años o más, afectando a entre el 3 y 7 por ciento, un número que puede ser mayor porque el asma es a menudo infradiagnosticado en los adultos mayores.
Tanto el asma como las alergias pueden presentarse a cualquier edad y son enfermedades graves, afirmó el especialista en alergias Richard Weber, presidente de la Academia Americana de Asma, Alergia e Inmunología (ACAAI). Cualquiera que piense que puede tener síntomas de alergia o asma debe ver a un alergólogo certificado, que son los expertos en el diagnóstico y el tratamiento de ambas condiciones, añade. 
Según Weber, el vínculo entre el asma y las alergias puede ser uno de los motivos por los que más de 50 millones de estadounidenses tienen una alergia y de que el número vaya en aumento. Pero también señala otros factores como la higiene, el cambio climático y el aumento de la concienciación y la educación.
Paula J. Busse, Richard D. Cohn, Paivi M. Salo, Darryl C. Zeldin. Characteristics of allergic sensitization among asthmatic adults older than 55 years: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 2005-2006 . Annals of Allergy, Asthma & Immunology - April 2013 (Vol. 110, Issue 4, Pages 247-252, DOI: 10.1016/j.anai.2013.01.016)



Los tratamientos con formulación extrafina proporcionan control y seguridad al paciente asmático


La formulación extrafina facilita la llegada de la medicación al foco de la inflamación situada en la zona de pulmón más alejada y un mayor depósito del medicamento a nivel del árbol respiratorio
Fuente: Weber Shandwick
Enviado por Vademecum.es al Dr. J.C.Amatucci; Alergólogo y Periodista
Durante el pasado fin de semana, Málaga ha sido el escenario que ha reunido a más de doscientos neumólogos procedentes de toda España en la celebración de la quinta edición de Neumodual, un encuentro cuyo objetivo principal ha sido acercar al neumólogo las novedades más importantes en las diferentes áreas de la patología respiratoria que han visto la luz a lo largo del 2012. Como cada año, la reunión ha contado con el aval de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía torácica (SEPAR).
Entre el 8 y el 10% de los niños y el 5% de los adultos españoles padecen asma, una alta prevalencia que hace necesario disponer de tratamientos cada vez más eficaces y seguir avanzando en el abordaje de esta patología. En este sentido, el doctor José Miguel Rodríguez González-Moro, Coordinador Científico de Neumodual, apunta que “los tratamientos con formulación extrafina permiten aunar control y seguridad en el abordaje del asma, ya que ofrecen la posibilidad de utilizar dosis más bajas de corticoides inhalados”. Esta formulación extrafina proporciona, por un lado, la llegada de la medicación al foco de la inflamación situada en la zona de pulmón más alejada y por el otro, un mayor depósito del medicamento a nivel del árbol respiratorio. Por eso, “con una dosis menor se consigue un mayor impacto terapéutico y menos riesgo de que el paciente sufra efectos adversos”.
Como novedad en la edición de este año, Neumodual ha abordado el tabaquismo como una enfermedad que dificulta el control del asma, acelera su progresión y aumenta el riesgo de exacerbaciones e irritaciones. Así, durante el encuentro se puso de manifiesto el elevado coste que supone el tabaquismo para el Sistema Nacional de Salud. En este sentido, “el tratamiento farmacológico del tabaquismo es la medida más eficiente para lograr disminuir todos los costes sanitarios y vareniclina sigue siendo la mayor novedad. Son varios los estudios que apoyan su utilización debido a su eficacia y prevención de recaídas”, explica el doctor Rodríguez González-Moro.
Otro de los aspectos tratados durante la reunión ha sido la enfermedad neumocócica, ya que según el especialista, “el Neumococo es responsable del 50% de las neumonías comunitarias y la Enfermedad Neumocócica Invasiva (ENI) es una causa importante de muerte, principalmente entre personas mayores de 50 años”. Además, los fumadores con patología respiratoria como el asma son sujetos con un elevado riesgo de padecerla. El doctor insiste en que “la evolución del tratamiento de esta patología debe dirigirse hacia la prevención, y aquí la vacuna antineumocócica conjugada trecevalente supone un avance muy importante para disminuir la prevalencia de la ENI. En este sentido, “la Organización Mundial de la Salud (OMS) considera que el Neumococo es la primera causa de muerte prevenible mediante vacunación”, afirma Rodríguez González-Moro.

La pequeña vía aérea, clave en el abordaje en el paciente asmático

Publicado el 14 marzo 2012 por Fat
Investigación Web ; Dr. J.C.Amatucci
Más de doscientos neumólogos procedentes de toda España se han reunido este fin de semana en Valencia en la cuarta edición anual de Neumodual para poner en común los últimos conocimientos en el manejo de los pacientes con patologías respiratorias. Este encuentro con el aval de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica , ha abordado las novedades en diagnóstico y tratamiento de las distintas patologías respiratorias surgidas durante el pasado año y la necesidad de atender correctamente a estos pacientes crónicos.


El asma afecta en torno al 8-10% de los niños españoles y al 5% de los adultos en nuestro país1. Esta alta prevalencia hace necesario disponer de tratamientos eficaces y, en este sentido, el doctor Pere Casán, Director del Área de Gestión Clínica del Pulmón en el Hospital Universitario Central de Asturias ha destacado la importancia de que la terapia actúe sobre la pequeña vía aérea. “Las pequeñas vías aéreas son el lugar donde se inicia y asienta la inflamación bronquial en el asma. Este proceso inflamatorio produce una gran reducción del área bronquial y un aumento en la resistencia al paso del aire. Como consecuencia, se producen los síntomas en el paciente”.


De acuerdo con esta afirmación, el doctor José Miguel Rodríguez González-Moro, Coordinador Científico de Neumodual, apunta a la eficacia de una nueva generación de medicamentos, asegurando que “las terapias que actúan a través de partículas aerosolizadas cada vez más finas permiten un depósito y una acción terapéutica en las pequeñas vías aéreas”. Entre ellos, “un claro ejemplo es formoterol, ya que es una de las mejores opciones terapéuticas disponibles para producir la broncodilatación tanto para pacientes con asma como con EPOC”

.
Además de la importancia de la actuación en la pequeña vía aérea, durante esta edición de Neumodual, se ha expuesto la repercusión de los denominados tratamientos a la carta y los beneficios de éstos de cara al paciente con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC), apnea del sueño o asma.












El asma y su historia

DARÍO MORÓN DÍAZ
Enviado por Red-ALAAI al Dr. J.C.Amatucci; Alergólogo y Periodista 
  

El médico Arnulfo Rodríguez Cornejo presentó en la Academia de Medicina un “Ensayo Histórico Sobre El Asma”, para ingresar como Miembro de Número. El académico es médico internista y neumólogo, en ese estudio repasó la historia de la medicina relacionándola con los protagonistas médicos y no médicos que tuvieron que ver con la enfermedad. Fue Homero el que a esa “dificultad respiratoria” la bautizó con el nombre de Asma.

En ese bien documentado recorrido por la historia de la Medicina Rodríguez Cornejo señala los distintos períodos: la Antigüedad, China, el antiguo Egipto, la India, la era grecorromana, el Renacimiento, la Modernidad así como la influencia de los terapeutas árabes y musulmanes. Destacó a los más conspicuos, en razón a su protagonismo, de esa manera funge Imhotep, el padre de la medicina; Susruta, Hipócrates, Paulus Aegineta. Posteriormente Maimónides, Averroes, escritor de veinte volúmenes sobre medicina, Avicena que se adelantó a señalar como causante del asma a la influencia estacional.

El académico afirma que fue el médico Areteus de Capadocia, a principios el primer milenio, quien describió acertadamente las manifestaciones clínicas en un paciente asmático: “La angustia reflejada en el rostro, la respiración rápida y ruidosa, el temor por la sofocación y la sensación de muerte inminente, con expectoración escasa y espumosa”. Areteus atribuyo como causa del Asma a la producción de un humor viscoso que atacaba las vías respiratorias. En contraste con esa juiciosa observación de Areteus, Claudio Galeno creía que: “El asma ocasiona interrupciones paroxísticas debidas a secreciones espesas provenientes de la glándula pituitaria”. Ese error fue aceptado por mucho tiempo. Es preciso decir que Galeno no fue anatomista; en su época la disección de cadáveres estaba prohibida. Ese desconocimiento de la anatomía lo llevó a su errónea apreciación sobre la causa del Asma.

Un médico importante fue Gerolano Cardano, que en razón a su fama en 1552, fue llamado a tratar al arzobispo Hamilton en Escocia que padecía de ataques de Asma. Cardano observó durante 75 días la actividad diaria del paciente y finalmente le ordenó dieta, montar a caballo, bañarse semanalmente; y tomó una determinación importante ordenó el retiro de las almohadas con plumas y el lino: Con ello intuyó el origen alérgico del Asma a consecuencia de los ácaros.

Los árabes practicaron una medicina ajena a los mitos; la importante influencia árabe en la península ibérica cesó después de la expulsión de los mismos por los Reyes católicos. Prevaleció entonces el concepto judeo-cristiano entre la enfermedad y el médico: la enfermedad era un pecado y el paciente un penitente, que debía borrar sus pecados, en consecuencia se necesitaban más sacerdotes y menos médicos.

Los primeros tratamientos del Asma eran el vinagre, la mostaza, miel, centeno, sangrías, purgas inclusive enemas, ajos, cebollas. Los médicos chinos descubrieron la Efedrina como tratamiento moderno del Asma. La adrenalina, la metilxantina, la cortisona, el oxígeno y los inhaladores modernos siguieron en su orden.

A pesar de esta síntesis queda mucha historia por contar de la conferencia de Rodríguez Cornejo.

*Exdirector de El Universal. Académico de Medicina e Historia.














Científicos descubren molécula "apaga fuego" del asma

Científicos en Estados Unidos hicieron dos descubrimientos que podrían servir para "apagar" la inflamación en las vías respiratorias y desarrollar terapias sin esteroides contra el asma.

Enviado por la Red-SLAAI al Dr. J.C.Amatucci;Alergólogo y Periodista


Según el estudio publicado en Science Translational Medicine, los investigadores identificaron una nueva función de las células inmunes, conocidas como células NK (por sus siglas en inglés natural killer, que en castellano sería 'asesina natural') y por primera vez realizaron una descripción de las células innatas de linfocito tipo 2 en asma en humanos.

Estas células promueven la inflamación de las vías respiratorias con la segregación de moléculas.

'La nueva función (de las células NK) sería protectora. Ayuda a aliviar parte de la inflamación en el tejido', le explica a BBC Mundo el jefe del estudio Bruce Levy, del Departamento de Medicina Interna del Hospital Brigham and Women de Boston. 'La segunda novedad es la regulación de estas células'.

El especialista dijo que tanto las células NK como las tipo 2 son controladas por una molécula llamada lipoxin A4, que 'mejora la habilidad de disminuir la inflamación del asma'.

Baja producción

Trabajos anteriores demostraron que la gente con asma severa tiene problemas para generar lipoxin.

'Detener la inflamación de la vía respiratoria es muy similar a un incendio forestal. Los bomberos se enfrentan de dos maneras: empapando el fuego con agua y limpiando la zona de arbustos secos que podrían alimentar el fuego'

'Si el lipoxin A4 estuviera presente, en teoría podría regular estas células para ayudar a aliviar la inflamación en asma', explicó Levy.

Para obtener estos resultados, el equipo de especialistas estudió los pulmones y la sangre de 22 personas con asma suave y severa. Ellos observaron que el lipoxin A4 estimula las células NK para que disminuyan la inflamación.

Esta molécula también desestimula a las células tipo 2 en su función de promover la inflamación.

Bomberos

'Detener la inflamación de la vía respiratoria es muy similar a (combatir) un incendio forestal', dice Levy. 'Los bomberos se enfrentan de dos maneras: empapando el fuego con agua y limpiando la zona de arbustos secos que podrían alimentar el fuego', explica.

'Lipoxin A4 hace exactamente eso para resolver la inflamación. Es un bombero de la inflamación de las vías respiratorias que hace el doble trabajo de mojar el sendero que enciende la inflamación, y al mismo tiempo elimina las células que producen la inflamación'.

El especialista aclaró que actualmente no existen terapias contra el asma basadas en lipoxin.

'La terapia que se usa ahora para disminuir la inflamación en asma es en forma de esteroides. Y funciona distinto. De hecho, esta familia de células no responde realmente a esteroides'.

'La mayoría de los pacientes con asma severa tienen inflamación crónica de las vías respiratorias que nunca son verdaderamente solucionadas. Esto puede producir síntomas que inhabilitan a la persona, a pesar de las terapias disponibles', señala el científico.

Actualmente unas 235 millones de personas sufren de asma en todo el mundo, según datos de la Organización Mundial de la Salud. Es la enfermedad crónica más común en niños.




R. S. Peebles, A New Horizon in Asthma: Inhibiting ILC Function. Sci. Transl. Med. 5, 174fs7 (2013).




Lipoxin A4 Regulates Natural Killer Cell and Type 2 Innate Lymphoid Cell Activation in Asthma. Cindy Barnig, Manuela Cernadas, Stefanie Dutile, Xiaoli Liu, Mark A. Perrella, Shamsah Kazani, Michael E. Wechsler, Elliot Israel, and Bruce D. Levy. Sci Transl Med 27 February 2013 5:174ra26




Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunología 
SISTEMA DE CONTENIDOS DESARROLLADO POR CONNMED


Un test de saliva puede predecir la respuesta al tratamiento del asma infantil
Científicos del Brighton & Sussex Medical School y la Universidad de Dundee, en Reino Unido, han descubierto que una sencilla prueba de saliva puede servir para saber si los pacientes con asma severo tratados con salmeterol responderán al tratamiento, según los resultados de un estudio que publica en su último número la revista 'Clinical Science'.
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Este fármaco inhalado, que se administra a través de los dispositivos 'Seretide' y 'Serevent', ambos de GlaxoSmithKline (GSK), se utiliza para relajar las vías respiratorias de los pulmones. Sin embargo, se estima que hasta uno de cada siete pacientes no responde al tratamiento.Esta ineficacia se debe, según los autores, a una mutación genética en los receptores beta-2, sobre los que actúa este fármaco, lo que ha permitido desarrollar este test de saliva para predecir la eficacia que tendrá el tratamiento.
Por el momento se ha probado con éxito en 62 menores. Tras dar positivo, la mitad inició un estudio con un fármaco alternativo, el montelukast, y la otra mitad fue tratada con salmeterol.Los resultados, según han explicado a la BBC los autores de la investigación, han sido "sorprendentes", ya que todos los niños tratados con este último empeoraron rápidamente tal y como había avanzado el test.
Aunque se desconoce el número exacto de niños con esta mutación, se estima que sólo en Reino Unido habría unos 15.000. El precio del test, que todavía no está a la venta, sería de unas 15 libras, unos 18 euros.En respuesta al estudio, Malayka Rahman, de la organización Asthma UK, ha reconocido que los resultados son "muy alentadores", pero se necesitan más investigaciones antes de que se decida aplicar esta prueba a la práctica clínica.
"Nos acerca al tratamiento personalizado y, en última instancia y a largo plazo, a reducir el número de fallecimientos y hospitalizaciones", ha aseverado.
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 Video sobre el uso apropiado del pico de flujo.

 

Investigan vínculo entre infecciones virales en los recién nacidos y el asma

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Se creee que cerca de 300 millones de personas padecen asma en todo el mundo.
Las infecciones causadas por virus en recién nacidos pueden dañar parte del sistema inmunológico e incrementar el riesgo de padecer asma en la edad adulta, según un nuevo estudio.
Investigadores estadounidenses que realizaron estudios en ratones comprobaron que las infecciones causadas por el virus sincitial respiratorio (VRS) despojan a las células del sistema inmunológico de su habilidad de calmar la inflamación en las vías pulmonares, informa James Gallagher de la BBC.
Los científicos aseguran que sus descubrimientos, publicados en la revista Nature Medicine, ayudarán a desarrollar nuevas maneras de prevenir el asma.La organización Asma Reino Unido dijo que el estudio tenía un "emocionante" potencial.

Virus y asma

Cuando un agente externo irrita las vías respiratorias de una persona con asma estas se cierran, lo que produce su inflamación y la producción de una cantidad innecesaria de mucosidad, lo que puede hacer la respiración dificultosa.
Estudios previos han demostrado la conexión entre repetidas infecciones por virus VRS y unas mayores posibilidades de desarrollar asma en la edad adulta.
Un estudio sueco comprobó que el 39% de los menores que acudieron a un hospital con este tipo de virus tuvieron asma cuando llegaron a la mayoría de edad.
Aun así, solo un 9% de aquellos no enfermos desarrollaron asma.Por qué el virus tenía este efecto había permanecido sin embargo sin explicación, hasta ahora.
Los científicos autores del estudio, de la Universidad de Pittsburgh, en Estados Unidos, creen haber hallado una explicación.Los experimentos en ratones mostraron cómo el virus afecta a una parte específica del sistema inmunológico, los linfocitos o células T, impidiéndoles calmar las inflamaciones.
La inflamación es una parte importante del proceso de tratar con una infección.Aun así, para los pacientes con asma, partículas químicas que flotan en el aire provenientes del polvo o las mascotas pueden provocar una respuesta inflamatoria exagerada.
Según aseguraron a la BBC los profesores Anuradha Ray y Prabir Ray, la infección con VRS lleva a una "completa desaparición de la función supresiva" de las células T, "tras lo cual los ratones desarrollaron síntoma asmáticos."

Riesgo temprano

Los investigadores señalaron que podría haber un momento en la fase de crecimiento en el que las células son más vulnerables a ser afectadas.
Según los responsables del estudio los resultados podrían ayudar a los científicos a desarrollar tratamientos para prevenir la aparición de asma en determinadas personas."Creemos que se puede trabajar en aspectos tanto profilácticos como terapéuticos para el tratamiento, y que habría que centrarse en menores con un importante historial familiar de asmáticos", añadieron.
Malayka Rahman, de la organización Asma Reino Unido, dijo que "el estudio provee de información vital sobre cómo los virus interactúan con nuestras células del sistema inmunológico y cómo esto puede llevar a un mayor riesgo de padecer asma"."Lo que es realmente emocionante es el potencial de estos descubrimientos de desembocar en nuevos tratamientos para el asma en el futuro".

Miles de muertos al año

La Iniciativa Global para el Asma define a la enfermedad como un"desorden inflamatorio crónico de las vías respiratorias en el cual muchas células y elementos celulares juegan un papel. La inflamación crónica está relacionada con una respuesta exagerada que provoca diversos problemas respiratorios, particularmente a primera hora de la mañana y durante la noche".
La enfermedad se clasifica clínicamente por la frecuencia de los síntomas, la capacidad pulmonar y el flujo espiratorio.
Según datos de la organización la prevalencia de la enfermedad se ha incrementado de manera importante desde los años 70, y en 2012 al menos 300 millones de personas estaban afectadas en todo el mundo.En 2009 el asma causó 250.000 muertes en todo el planeta.

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Pocos niños pobres reciben fármacos para asma en sala emergenciaFUENTE: Annie  Andrews, . Journal of Pediatrics,
Aumento de letra y remarcado : Dr Juan Carlo Amatucci, Diretor Fundador de CELCEA
Habitualmente, los médicos de emergencia que atienden niños con un ataque de asma deben indicarles a los padres que consulten al médico de cabecera para que les recete un medicamento que permita controlar nuevos ataques. Los más efectivos son los corticosteroides inhalables, que controlan la inflamación de las vías aéreas.
Ahora, un equipo de investigación halló que sólo una minoría de más de 3.000 niños pobres de Carolina del Sur, atendidos en salas de emergencias por un ataque asmático, comenzó a utilizar una terapia preventiva durante los 30 o 60 días posteriores a la consulta.
En apenas el 18 %  de los casos, los padres compraron un corticoide inhalable el mes posterior a la consulta de emergencia. Ningún niño utilizaba esteroides inhalables al consultar en la unidad de emergencia.
El 28 %  empezó a utilizar un esteroide inhalable o algún otro tipo de terapia preventiva, como los modificadores de leucotrienos después de la consulta de urgencia.
Al mostrar estas tasas tan bajas de seguimiento pediátrico después de las consultas de emergencia, quizás podamos convencer a los médicos de las unidades de urgencia sobre la necesidad de recetar los corticoides inhalables, opinó la autora principal, doctora Annie  Andrews, pediatra de la Medical University of South Carolina.
Los resultados, publicados en Journal of Pediatrics, surgen de 3.435 niños de Carolina del Sur que eran beneficiarios de la cobertura federal Medicaid entre el 2007 y el 2009. Las guías del 2007 del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre recomiendan que a los niños atendidos en salas de emergencia por una crisis asmática se les recete un corticosteroide inhalable antes de darles el alta médica.
Andrews destacó que los médicos de emergencia suelen dudar a la hora de tener que recetar un tratamiento preventivo para utilizar en el largo plazo, ya que se los entrena para resolver emergencias y no pueden realizar un seguimiento de los efectos del medicamento como el médico clínico.
Pero la autora aclaró que los corticosteroides inhalables tienden a ser seguros y tienen efectos secundarios mínimos, lo que los hace apropiados para indicar en salas de emergencia.
Además, los niños que llegan a dicha unidad  con un ataque de asma, tienen alto riesgo de sufrir más ataques. De modo que, para el equipo, la prevención es imprescindible en esos casos. Andrews consideró que los padres deben saber que esos ataques, y las consultas de urgencia, se pueden evitar.
Entonces, si un padre tiene que salir corriendo seguido al médico o a una unidad de emergencias porque su hijo sufre ataques de asma, debería pedirle al médico que le recete un medicamento de uso diario para tratar esa enfermedad crónica, aconsejó la autora.









Millones de pacientes con asma leve no necesitan inhalar esteroides a diario


Podría cambiar las normas internacionales en atención, como también reducir los costes farmacéuticos por paciente y limitar la exposición prolongada a los corticosteroides


Un estudio publicado el «Journal of the American Medical Association», liderada por investigadores de la Universidad de Texas Medical Branco(UTMB) en Galveston, señala que con este hallazgo puede surgir una opción potencial de un nuevo tratamiento que podría cambiar las normas internacionales en atención, como también reducir los costes farmacéuticos por paciente y limitar la exposición prolongada a los corticosteroides, para de esta manera, permitir la flexibilidad en el manejo de esta enfermedad.
El Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (EE:UU) señala que el asma es una enfermedad que generalmente afecta de manera más prolongada a los niños, pero que también se presenta en la edad adulta. El asma causa sibilancia (sonido del aire al pasar por las vías respiratorias congestionadas), falta de aire, presión en el pecho y tos durante la noche o temprano en la mañana. Esta enfermedad una vez manifestada se padece toda la vida, aunque los ataques se presentan solo cuando algo esté afectando a los pulmones.
El doctor William J. Calhoun, encargado del departamento de Investigación en Medicina Interna de UTMB señala que el informe es pionero y sus consecuencias son favorables. «Es descubrimiento de que estos dos tratamientos no difieren significativamente podrían cambiar la manera en que los médicos y los pacientes manejan el asma, proporcionando una opción más fácil de seguir y posiblemente, menos costosa», apuntó.

25 millones de pacientes y en aumento

Los investigadores manejan las cifras de que aproximadamente 25 millones de personas en Estados Unidos sufren de asma, los costes de la enfermedad oscilan sobre los 3.300 dólares por persona al año en gastos médicos, pérdida de días de escuela y el trabajo, y las muertes tempranas.
«Nuestros hallazgos se basan en una considerable de investigación en el campo y llegan en un momento en que los casos de asma están aumentando a un ritmo alarmante, especialmente en las comunidades de bajos ingresos», destacó Calhoun.
La nota oficial del informe explica que el asma es una enfermedad que se desencadena por un amplio abanico de opciones y combinaciones de factores genéticos y ambientales.«La suposición ha sido que debido a que el asma está siempre presente, incluso inactiva, ésta debe ser tratada con una dosis continua de medicamentos anti-inflamatorios, ya sea o no de síntomas», reseña el documento.
El protocolo médico más aceptado y seguido es el de administrar una dosis dos veces al día de uncorticosteroide inhalado (ICS), como la beclometasona o fluticasona, complementado con un «rescate» de dosis de albuterol para abrir las vías respiratorias durante el inicio de los síntomas severos. Los médicos ajustan la dosis de ICS basándose en la evaluación de los síntomas, el uso de albuterol de rescate y la función pulmonar a intervalos de seis semanas.

El experimento

Más de 340 pacientes adultos con asma leve a moderada persistente participaron en un ensayo aleatorizado para evaluar diferentes estrategias del cuidado del asma a largo plazo. Utilizaron varios métodos: Evaluación médica basada en el ajuste (PABA, por sus siglas en inglés), un biomarcador basado en el ajuste (BBA), en la que los niveles de un paciente de óxido nítrico exhalado son monitoreados sobre una base regular, y basado en los síntomas de ajuste (SBA), en la que se inhala medicamento esteroide solo cuando se presentan los síntomas.
Los investigadores analizaron varios resultados, incluida la reactividad bronquial, la función pulmonar, los días perdidos de escuela/trabajo y la exacerbación de los síntomas y ataques, para cada régimen de ajuste a lo largo de nueve meses —un período de tiempo que les permitió ajustar y dar cuenta de las variaciones estacionales . No encontraron ninguna diferencia apreciable en los resultados entre los tres métodos de tratamiento.
El estudio también reveló una tasa de fracaso del tratamiento anual de aproximadamente el 5%, con la notable excepción del modelo médico-ajustado, que se duplicó a más del 10% en el otoño y el invierno. Los investigadores creían que esto era debido a una confluencia de factores desencadenantes, incluyendo los alérgenos de otoño, el aumento de hongos o la contaminación interior y la exposición a las infecciones virales, entre otros factores desencadenantes comunes.
Este cambio en el fracaso del tratamiento de temporada con el modelo médico-ajustado confirma la necesidad de la «personalización temporal», o el tratamiento personalizado que hasta ahora no ha sido posible. «La SBA tiene el potencial de permitirnos personalizar el tratamiento en tiempo real», añadió Calhoun. Esta es una gran mejora sobre los métodos actuales, que incluso si un paciente ve regularmente a un médico para efectuar la evaluación, en el momento en que se ajusta la medicación, el paciente puede estar más de seis semanas o más por debajo del riesgo.

Mitad de la dosis

«A menudo hay varias órdenes de la progresión de los síntomas del asma antes de un ataque, que ocurre en última instancia, lo que resulta en un fracaso del tratamiento u hospitalización», dijo Bill T. Ameredes, el co-autor y profesor Asociado de la División de
Medicina Pulmonar y Cuidados Críticos en UTMB. «Los pacientes que usaron el régimen SBA pueden tratar sus síntomas en el lugar e impedir que se agraven las condiciones en toda regla de un ataque. Además, dado que el ICS tiene una mayor duración del efecto, los pacientes continúan cosechando los beneficios desde los días iniciales de tratamiento SBA más tarde, en comparación con el uso de un inhalador de rescate»
Además, los investigadores encontraron que el buen control del asma se puede lograr utilizando la mitad de la dosis de los esteroides inhalados y esto puede proporcionar posibles ventajas en relación a los costes farmacéuticos.
Por último, la SBA también puede reducir los posibles riesgos de uso a largo plazo de los ICS, incluyendo el desarrollo acelerado de cataratas, debilidad cuerdas vocales y los posibles efectos endocrinos, así como los síntomas secundarios tales como irritación de la boca y la garganta y las infecciones orales por hongos.

Ser mujer y tener entre los 40 y los 60 años es un factor de riesgo para ingresos por asma
MADRID, 6 Ago. (EUROPA PRESS)
Enviado por Red-ALAAI al Dr. Juan Carlo Amatucci Alergólogo y Periodista

Las mujeres de entre 40 y 60 años son uno de los colectivos sociales con más riesgo de sufrir un episodio de asma, según los datos del estudio FRIAM que tiene como objetivo averiguar qué factores pueden estar relacionados con el hecho de que las mujeres ingresan por exacerbaciones de asma con mayor porcentaje que los varones.

   En este sentido, la investigación, que ha sido publicada en la revista 'archivos de Bronconeumología' de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, ha apuntado a los cambios hormonales que tienen lugar durante el climaterio como una de las principales causas.

   "Conocer las causas del incremento de hospitalizaciones en mujeres puede llevar a un mejor manejo del asma en las pacientes y a una disminución de sus ingresos que iría acompañado de un ahorro de costes", ha indicado el coordinador de área de Asma de SEPAR y que también ha participado en este estudio, Antolín López Viña.

   En concreto, el Estudio FRIAM ha recogido los datos de ingresos por asma durante dos años en seis hospitales de la Comunidad de Madrid: 12 de Octubre, Puerta del Hierro, Fundación Alcorcón, La Princesa, Infanta Sofía y el hospital Central de la Defensa.

   Una vez analizados, los datos constatan que efectivamente el porcentaje de ingresos por asma es mayor en mujeres que en varones. Además, la estadística revela que ser mujer entre 40 y 60 años se asocia con ingresos previos y constituye un factor de riesgo para ingresos por asma.

   Asimismo, la hipótesis hormonal durante la etapa pre y pos menopáusica podría explicar este hecho y, además, otros factores de riesgo que ha detectado el estudio independientemente del sexo son la poliposis nasal y la obesidad.
ENFERMEDAD DE ALTA PREVALENCIA

   Y es que, a pesar de los avances en el manejo del asma, esta sigue siendo una enfermedad de alta prevalencia y causa significativa de morbilidad y mortalidad entre adultos. Si bien la prevalencia en la infancia es mayor en niños que en niñas, con una relación de dos a uno, y se invierte progresivamente con la llegada de la edad adulta.

   Lo mismo ocurre con el número de hospitalizaciones, en el que las mujeres superan a los varones progresivamente. Así, por ejemplo en la comunidad de Madrid, las tasas de altas hospitalarias por asma fueron de 76 por 100.000 habitantes para las mujeres y de 58 por 100.000 habitantes para los hombres, datos diferenciales que se mantienen desde el año 1995.

   "Las razones de porque las mujeres ingresan más que los varones a pesar de una prevalencia similar son poco conocidas y los resultados de nuestro estudio apuntan que puede deberse a las consecuencia de los mecanismo hormonales", ha explicado el primer firmante del estudio, Carlos Melero.

   Del mismo modo, la investigación muestra que el número de ingresos aumenta con la edad exclusivamente en mujeres y que, además, son ellas las que acuden mas tarde a urgencias y la estancia es más prolongada, a pesar de que presentan un menor porcentaje de fumadoras y de utilizar proporcionalmente más corticoides inhalados.

   Al mismo tiempo, se produce un pico en el grupo de edad entre 40 y 60 años, donde además se demuestra una asociación entre ser mujer y el número de ingresos previos.

   Estos datos apoyan la idea de que factores implícitos en la mujer intervienen en el mayor riesgo de hospitalización e ingreso por asma. "Las influencias hormonales podrían explicar estos hechos principalmente en el rango etario entre 40 y 60 años, que se corresponde con la etapa del climaterio o agotamiento ovárico de la mujer", ha concluido Melero.

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El papel diagnóstico actual de la prueba de reto  de laboratorio ocupacional específica
María-Jesús Cruz y Xavier Muñoz. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12:119-125
Enviado por  Red-alaai  al Dr. Juan Carlo amatucci Alergólogo y Periodista
La inhalación de agentes en el lugar de trabajo puede ser la causa del asma, o puede agravar un asma previamente diagnosticada. La primera situación, en la que la inhalación de un agente en el lugar de trabajo es directamente el responsable, se conoce como asma ocupacional, mientras que la segunda se conoce como asma exacerbada por el trabajo (AET). Es importante distinguir entre estas dos entidades, porque su tratamiento, pronóstico y repercusiones médicas y sociales son muy diferentes.Aunque el asma ocupacional es la enfermedad respiratoria ocupacional más frecuente en los países industrializados, en la actualidad no existe un consenso internacional sobre cómo debe definirse esta entidad. Un requisito general es que el agente causal tiene que ser especifico para el lugar de trabajo; otra condición inicial es que el asma debe desarrollarse mediante mecanismos de sensibilización, pero es un hecho que la evidencia de sensibilización sólo se encuentra en un número pequeño de pacientes y a la fecha se conoce que diferentes agentes pueden causar asma sin sensibilización. Además, las guías más actuales incluyen el concepto de inflamación en la definición de asma bronquial, y el asma ocupacional se definió recientemente como una enfermedad caracterizada por una obstrucción variable de la vía aérea e hiperreactividad bronquial o inflamación, debido a condiciones especificas del medio ambiente del trabajo.
Debido la repercusión médico-legal y económica del asma ocupacional, el diagnóstico correcto es fundamental. El origen del asma ocupacional puede ser inmunológico o no inmunológico, de acuerdo al mecanismo patogénico. El asma ocupacional no inmunológica es inducida por irritantes; la forma más conocida es el síndrome de disfunción reactiva de la vía aérea (RADS), el cual se diagnostica de una forma relativamente sencilla de acuerdo a la historia clínica. El diagnóstico de asma ocupacional inmunológica es mucho más complejo, y requiere una asociación clara entre el asma y la ocupación del paciente. En esta situación la historia clínica, los estudios inmunológicos y todos los estudios de función pulmonar son particularmente importantes.
Esta revisión analiza la utilidad de la prueba de laboratorio de reto ocupacional especifica (SOLCT) para el diagnóstico de asma ocupacional. Aunque la prueba se puede utilizar también para diagnosticar otras enfermedades como la neumonitis por hipersensibilidad, la disfunción de cuerdas vocales y la bronquitis eosinofílica, los autores se enfocaron exclusivamente en el asma ocupacional.
¿SE PUEDE DIAGNOSTICAR CORRECTAMENTE EL ASMA OCUPACIONAL SIN LA PRUEBA DE RETO DE LABORATORIO
 OCUPACIONAL ESPECÍFICA?
La historia clínica es esencial para la sospecha de asma ocupacional pero su valor diagnostico es bajo, si el agente causal es de peso molecular alto (HMW) o peso molecular bajo (LMW). Los estudios inmunológicos, in vivo (pruebas por escarificación) o in vitro (IgE específica) se utilizan sólo cuando el agente responsable es de peso molecular alto.  Se cree que los agentes de peso molecular alto actúan como aeroalérgenos comunes por medio de una respuesta mediada por inmunoglobulina E, mientras que los de peso molecular bajo pueden provocar asma por mecanismos inmunes inespecíficos. Sin embargo, existen ejemplos de IgE específica con agentes de peso molecular bajo (anhídridos, platino) y también se demostraron mecanismos inmunes inespecíficos para algunos agentes de peso molecular bajo como los isocianatos. Por lo tanto, los autores hacen énfasis en que un resultado positivo en una prueba inmunológica no es suficiente para establecer el diagnóstico y que, en el caso de agentes de peso molecular alto, un resultado negativo prácticamente descarta este agente como causa de la enfermedad.
Las pruebas de reto bronquial, tanto específicas o inespecíficas, y la determinación del pico flujo (FEM) en periodos de exposición y no exposición se consideran hasta la fecha las herramientas fundamentales para establecer el diagnóstico del asma ocupacional. Algunos autores afirman que, en un paciente que trabaja, una prueba con metacolina negativa descarta el diagnóstico de asma ocupacional. Sin embargo, un estudio que comparó la sensibilidad y la especificidad promedio en las pruebas de provocación bronquial no específicas y la SOLCT estableció cifras de 79.3 y 51.3%, respectivamente, para las pruebas no especificas cuando el asma ocupacional era causado por agentes de peso molecular alto, y las cifras de 66.7 y 63.9%, respectivamente, en el caso de un agente de peso molecular bajo. Cuando no se hace distinción por el peso molecular, las cifras promedio que se encuentran son de 83.7% para la sensibilidad y 48.4% para la especificidad. De hecho, un estudio reciente mostró que los pacientes con asma ocupacional son más propensos a presentar normal una prueba de reto 20 (PC20) con metacolina que los pacientes con asma no ocupacional.
El uso de FEM en periodos de exposición y no exposición como una técnica diagnóstica para asma ocupacional fue propuesto alrededor de 30 años por Burge y colaboradores. Los estudios iniciales del FEM encontraron que la sensibilidad y especificidad variaron entre 81-87 y 74-89%, respectivamente, cuando se interpreto por medio de un análisis visual y al tomar la SOLCT como referencia. Sin embargo, estudios recientes basados en la práctica clínica habitual establecieron valores alrededor de 70% para la sensibilidad y 60% para la especificidad. Como otros autores sugirieron, esta discrepancia puede ser debida al hecho de que cuando se realizaron estos estudios los pacientes tuvieron menos probabilidad de tomar corticoesteroides que en la actualidad, por consiguiente, las diferencias en el FEM en periodos fuera y dentro del trabajo pudieron ser más marcadas. Otros posibles factores de confusión en la interpretación del FEM son las infecciones respiratorias y una posible falsificación de los registros. Además, los estudios iniciales diseñados para evaluar el rendimiento diagnóstico de la técnica se basaron en la interpretación del FEM por un grupo de observadores, con asma ocupacional diagnosticada cuando hubo consenso. Sin embargo, en la práctica clínica diaria, la prueba se interpreta por un solo médico, y en esta situación la sensibilidad y laespecificad pueden variar.
El sistema de análisis computarizado Oasys se desarrolló para aumentar el valor de esta técnica. Oasys tiene una sensibilidad de 75% y especificidad de 98% para asma ocupacional y un estudio reciente mostró que las diferencias en el FEM al descansar del trabajo eran el mejor índice estadístico para diferenciar entre trabajadores con asma ocupacional e individuos con asma no ocupacional o trabajadores sanos expuestos a irritantes. Este sistema, que grafica el FEM máximo, promedio y mínimo diario y produce un puntaje al comparar los periodos dentro y fuera del trabajo, se utiliza principalmente en el Reino Unido. El monitoreo correcto del FEM depende del cumplimiento y honestidad del paciente, y esto pude contribuir a las variaciones en los niveles de la sensibilidad y la especificidad en diferentes países. De hecho en un estudio que se realizó en Quebec, Girard y colaboradores encontraron una sensibilidad de 35% y una especificidad de 65% al usar este método. Pero cualquiera que sea el método a utilizar, no existe un acuerdo sobre el numero de mediciones por día que deben de realizar o el tiempo mínimo en el trabajo o fuera del trabajo que se necesita para obtener un buen resultado. Moore y colaboradores demostraron que periodos más largos fuera del trabajo en la monitorización del FEM mejoran la sensibilidad de esta prueba para el diagnóstico del asma ocupacional. Esto puede ser también un problema, porque en algunos casos los empleados sólo pueden tener periodos prolongados fuera del trabajo durante sus vacaciones anuales.
Varios estudios trataron de evaluar el rendimiento diagnóstico de la combinación de dos o más pruebas. Un estudio de la combinación de la prueba bronquial inespecífica y la prueba cutánea por escarificación especifica en asma ocupacional debida a agentes de peso molecular alto encontró un estimado combinado de sensibilidad de 61% y especificidad de 82%, y una evaluación reciente de esta combinación en panaderos reportó una sensibilidad de 58% y especificidad de 89%. Casi no existen estudios sobre el rendimiento diagnóstico de la combinación del FEM y la prueba cutánea por escarificación, y los estudios del FEM y la prueba de reto bronquial inespecífica no parecen lograr una mejora significativa en el diagnóstico. Por último, algunos autores proponen la combinación del FEM y el número de eosinófilos en el esputo inducido dentro y fuera del trabajo para mejorar la sensibilidad y la especificidad del diagnóstico de asma ocupacional: Girard y colaboradores mostraron que el incremento de 1 o 2% en la cuenta de eosinófilos puede incrementar la especificidad en el diagnóstico de asma ocupacional en 18 o 27%, respectivamente.
En este contexto, muchos autores consideran que la SOLCT es indispensable para hacer un diagnóstico correcto de asma ocupacional. De hecho, además de considerarse la prueba de referencia para el diagnóstico de asma ocupacional, la SOLCT es también una técnica para identificar nuevos agentes causales, el agente responsable cuando el paciente se expone a más de un agente en el lugar de trabajo, los mecanismos patogénicos por medio de los cuales se produce la reacción asmática, y cuando no es factible enviar al paciente de regreso a su lugar de trabajo original.
LA PRUEBA DE RETO DE LABORATORIO OCUPACIONAL ESPECÍFICA Y EL DIAGNÓSTICO DE ASMA OCUPACIONAL
Probablemente la forma más confiable para confirmar el asma ocupacional es exponer al trabajador al agente sospechoso y monitorizar de cerca cualquier cambio funcional o inflamatorio; la mayoría de los autores consideran a la SOLCT como la prueba de referencia para el diagnóstico de asma ocupacional a pesar de los falsos positivos y falsos negativos.
Clásicamente se pensó que los falsos positivos se registraban en paciente expuestos a dosis que pueden causar irritación, en casos de asma lábil, o en casos de desestabilización debido a la suspensión del tratamiento antes de la prueba. De manera similar, se pensó que los falsos negativos quizá eran por exposición a dosis insuficiente del agente, por probar el agente equivocado, o porque el paciente no estuvo en contacto con el agente por un periodo suficiente de tiempo para poder realizar la SOLCT. En la actualidad se acepta que existen otros factores que pueden afectar el resultado de la prueba. Uno es el criterio utilizado para establecer su positividad. Una prueba se considera positiva cuando hay una disminución en el Volumen Espiratorio Forzado en un segundo (VEF1) mayor del 20% con respecto al valor basal después de la inhalación, pero el diagnóstico de acuerdo a diferentes valores de disminución de VEF1 no se evaluó hasta la fecha. Otros parámetros de función pulmonar como la alteración de la vía aérea pequeña, la resistencia pulmonar o la conductancia específica, que se evaluaron con la prueba bronquial inespecífica, no se evaluaron en la SOLT.
Otro aspecto importante es el periodo de tiempo que debe realizarse la prueba antes de reportar un resultado negativo. Por ejemplo, en el caso de la prueba con isocianato – la prueba diagnóstica más comúnmente reportada – no existe un acuerdo sobre el número de horas de exposición antes del examen que es necesario para ser negativo. Algunos autores proponen un máximo de 2 horas mientras otros exponen al paciente durante 4 horas. Un estudio reciente hizo énfasis en que los periodos de exposición por debajo de 1 hora no son lo suficientemente sensibles para descartar el asma ocupacional.
Por último, la suspensión del tratamiento antes de realizar el examen puede causar falsos positivos al desestabilizar el asma, mientras que el mantener el tratamiento puede dar a lugar a falsos negativos. Además, no existe un acuerdo sobre cuánto tiempo exactamente antes de la prueba se debe suspender el tratamiento; la única excepción (como en la prueba bronquial no específica) es el β-2 agonista adrenérgico de duración corta y larga, en el que el tiempo de suspensión está establecido.
En general se acepta que los falsos positivos son fáciles de controlar cuando el examen se realiza por un personal experto, y que no impiden de hecho un diagnóstico correcto. En el caso de los falsos negativos la situación es exactamente lo contrario. De hecho, un estudio reciente demostró que alrededor de 20% de los resultados de la SOLCT pueden ser falsos negativos. Algunos autores proponen la adición de otros exámenes diagnósticos como la prueba con metacolina, la cuantificación de eosinófilos en el esputo inducido o la determinación del oxido nítrico antes y después de la inhalación con el fin de disminuir esta proporción y mejorar el rendimiento de la SOLCT.
REALIZACION DE LA PRUEBA DE RETO DE LABORATORIO OCUPACIONAL ESPECÍFICA
La prueba de reto de laboratorio ocupacional específica puede reproducirse en un laboratorio de hospital o alternativamente se puede realizar en el lugar de trabajo. En el laboratorio, se pueden simular las condiciones del lugar de trabajo al colocar al paciente en una cámara de reto –el “medio realista” originalmente propuesto por Pepys y Hutchcroft – o por medio de aparatos de circuito cerrado en los que se controla la exposición al agente causal. El “medio realista” es el método más utilizado y es válido para agentes de peso molecular alto y bajo. El examen consiste en generar un ambiente en el interior de la cabina con una concentración conocida del agente causal. En el caso de gases o vapores, los métodos para generar una concentración específica pueden dividirse en estáticos y dinámicos. En el sistema estático, una cantidad conocida de gas se mezcla con una cantidad de aire para producir una concentración específica, mientras que en el sistema dinámico el flujo de aire y la adición de gas a este flujo de aire se controlan para producir un nivel conocido de dilución. Estos sistemas proveen un flujo continuo y permiten un cambio rápido, predecible en la concentración que favorece mezclar y minimizar la pérdida de absorción en las paredes de la cámara. Si la prueba involucra polvo o talco, el paciente puede llevar la sustancia de una bandeja a otra, aunque en ocasiones la única alternativa posible es reproducir las condiciones del lugar de trabajo en una cámara de reto en sí mismo. Una vez que se genera la atmósfera el paciente entra en la cabina durante un periodo de tiempo que se ajusta individualmente de acuerdo a la naturaleza del asma. Después de la exposición, se lleva a cabo la medición del VEF1 cada 10 minutos y después cada hora por 12 horas. El examen se considera positivo si el VEF1 disminuye más de 20% del valor basal. Si el resultado es negativo, el tiempo de exposición se incrementa en días sucesivos. Los resultados se expresan en graficas que registran el porcentaje de cada caída del VEF1 en función del tiempo.
En el caso de agentes de peso molecular alto, que en forma habitual son solubles y en los que su mecanismo inmunológico es mediado por IgE, es posible preparar soluciones con incremento en las concentraciones del agente causal el cual se administra como aerosol por medio de un nebulizador. La concentración en la que se inicia la prueba se calcula con una formula basada en la PC20 con metacolina y la concentración más pequeña de antígeno capaz de provocar una respuesta cutánea positiva.
Algunos centros idearon aparatos de circuito cerrado que permiten un mejor control de la exposición para agentes de peso molecular alto y bajo y para mejorar la seguridad del paciente y del personal. Inicialmente, cada agente requirió un aparato específico, pero en forma reciente se diseñó un aparato de circuito cerrado (GenaSIC) capaz de aerolizar polvo, líquidos o vapores mientras mantiene una concentración estable entre 0.001 y 1000 mg/m3. El GenaSIC también presenta otras ventajas sobre equipos previos: su tamaño más pequeño facilita la manipulación y el transporte y el hecho de que las secuencias generadas son automáticas significa que el personal técnico interviene menos. Además, el GenaSIC ahora está disponible comercialmente. Su principal inconveniente es que sólo puede generar un número limitado de agentes ocupacionales; y cada agente nuevo debe validarse antes de la exposición.
CONCLUSIÓN
El asma ocupacional tiene importantes repercusiones médico-legales, económicas y sociales, y establecer un diagnóstico correcto es de vital importancia. El valor diagnóstico de la historia clínica es bajo. Las pruebas inmunológicas pueden ayudar cuando el agente responsable es de peso molecular alto. El estudio seriado del pico flujo con periodos alternos de exposición y no exposición al agente causal puede ser útil, pero también puede tener influencia de aspectos culturales en diferentes países, lo que hace difícil generalizar esta prueba. Con la excepción del análisis de conteo de eosinófilos en el esputo inducido, otros estudios como la medición del VEF1, la PC20 con metacolina o la determinación de oxido nítrico en aire exhalado no parecen mejorar la eficacia diagnóstica del FEM.
 Los autores concluyen que la prueba de reto de laboratorio ocupacional específica es aún la prueba de referencia para el diagnóstico de asma ocupacional y que se debe realizar cuando se sospeche de esta condición, ya sea que el agente causal sea de peso molecular alto o bajo. Sin embargo, por el riesgo de falsos positivos y negativos, es importante definir la estandarización de los procedimientos en términos de cómo deben realizarse, la elección de las variables que se van a analizar y su interpretación.
Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC. Hospital Universitario Dr. José Eleuterio González UANL. Monterrey, México




Marcadores inflamatorios elevados en la edad preescolar preceden a las sibilancias persistentes










Las mujeres de entre 40 y 60 años sufren más ingresos hospitalarios por asma
miércoles, 27 de junio de 2012 13:21

Nuevos datos publicados por el Forum of International Respiratory Societies (FIRS) para coincidir con el Día mundial de la espirometría hoy, han revelado una falta de conocimiento y concienciación entre el público sobre la mayor causa de muerte en el mundo[1], la enfermedad pulmonar, que ahora quita casi cuatro millones de vidas al año. A pesar de la alta incidencia de la enfermedad pulmonar, la investigación realizada por YouGov en cuatro continentes reveló que las personas están más preocupadas por el cáncer, la enfermedad coronaria y los infartos. Esta falta de concienciación es incluso más impactante ya que los datos muestran que mientras las otras enfermedades se han reducido como causa de fallecimiento en las últimas tres décadas, el fallecido debido a COPD se ha duplicado en el mismo periodo. Además de subestimar el impacto de la enfermedad pulmonar, la encuesta pública revela una falta de conocimiento sobre cómo tratarla. A pesar del hecho de que sencillas pruebas pulmonares como la espirometría pueden ayudar a detectar condiciones como COPD y asma antes de la aparición de los síntomas debilitadores, la encuesta reveló que la mayoría, el 57%, de los encuestados nunca había realizado ninguna prueba pulmonar.   La investigación también reveló que el 70% pensaba que los que tenían enfermedad pulmonar no podían realizar ejercicio moderado, como nadar. Sin embargo, en realidad, la actividad física puede ayudar a tratar y mejorar los síntomas de la enfermedad pulmonar como la falta de respiración, incluso en los casos más graves. Mientras el mundo se prepara para las Olimpiadas, FIRS utiliza los datos para animar a la gente a que revise su salud pulmonar y la mejore. En el Día mundial de la espirometría, y en la antesala de los Juegos Olímpicos, los profesionales sanitarios tomarán las calles de todo el mundo para realizar pruebas pulmonares, con lo que se eleve la concienciación de las pruebas de espirometría. La prueba, que normalmente lleva menos de 10 minutos, es la forma más efectiva de probar la salud pulmonar.   El presidente de FIRS y director general de la European Respiratory Society (ERS), Klaus Rabe, dijo: 'La enfermedad pulmonar crónica es un importante problema de salud pero -como muestra la encuesta FIRS- su carga continúa subestimándose. Hay una amplia ignorancia no solo en torno a la seriedad de la enfermedad pulmonar sino sobre lo que puede hacerse para prevenirla. Mientras los países en todo el mundo celebran los logros de los mejores atletas del mundo, sentimos que es el momento adecuado para centrarnos en cómo podemos mejorar nuestra salud pulmonar. Los defensores de la causa incluyen al remero olímpico noruego, Olaf Tufte, que ha obtenido dos medallas de oro y una de plata, a pesar de sufrir asma alérgico grave: Estoy determinado a no permitir que el asma me limite a mí o limite mis ambiciones. En su lugar, lo veo como un reto entre muchos que necesito dominar para poder dar el máximo en mi deporte. Las personas con enfermedades pulmonares pueden llevar vidas saludables y activas, si siguen los pasos para asegurar que su enfermedad se detecta pronto y se trata adecuadamente.

Día Mundial de la Espirometría
Fuente :  Forum of International Respiratory Societies (FIRS)
Enviado por Red-ALAAI al Dr. Juan Carlo Amatucci Alergólogo y Periodista
Fuente : SEPAR
Enviado por Red-ALAAI al Dr. Juan Carlo Amatucci Alergólogo y Periodista
Investigadores de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) han observado que existe un mayor porcentaje de ingresos por asma en mujeres adultas, especialmente, aquellas que se ven comprendidas en la franja de entre 40 y 60 años, según los datos de un estudio presentados en el 45 Congreso nacional de esta entidad que se celebra en Madrid.El estudio trataba de evaluar la influencia del sexo del paciente en los ingresos por esta enfermedad respiratoria, y con él han observado que ser mujer es un factor de riesgo de ingreso por asma 'solamente si la paciente se ve comprendida entre los 40 y los 60 años de edad', ha explicado Antolín López, coordinador del Área de Asma de SEPAR.
La obesidad junto con ser mujer sí que son dos factores que se asocian a ingresos por asma independientemente de la edad, ha explicado este experto.El análisis de los datos del estudio multicéntrico prospectivo se realizó mediante un cuestionario sobre los datos recogidos de 183 ingresos por asma de 6 hospitales diferentes de Madrid, durante 2 años. Del total de los ingresos, 115 fueron ingresos por asma en mujeres (62,84%).
Para el estudio se recogieron datos sobre las características demográficas y datos previos al ingreso (como tabaquismo, estudio alérgico, comorbilidades, tratamiento durante el último año, número de crisis, ingresos por asma anteriormente y visitas a urgencias en el último año).Asimismo, con tales datos y mediante los cuestionarios correspondientes autoadministrados durante el ingreso se midió la ansiedad, la depresión y la hiperventilación.
Las conclusiones también señalan que, aunque la diferencia de género en ingresos por asma aumenta a mayor edad, el ratio de haber tenido otros ingresos por asma en el último año tiene el pico más elevado en el grupo entre 40 y 60 años.No obstante, los autores reconocen que no se puede afirmar que la influencia de ser mujer suponga un factor de riesgo de ser ingresada por asma en diferentes etapas de la vida.

Autores :Van de Kant K.D.G. Jansen M.A. Klaassen E.M.M., et al. Elevated inflammatory markers at preschool age precede persistent wheezing at school age
Enviado por Red-ALAAI al Dr. Juan Carlo Amatucci Alergólogo y Periodista.

.La tríada clínica del asma bronquial consiste en tos, disnea y sibilancias; sin embargo, estos tres síntomas no aparecen en todos los pacientes asmáticos. Las sibilancias constituyen un síntoma heterogéneo en los niños preescolares. En la edad preescolar es difícil predecir si los síntomas remitirán o persistirán en los años posteriores, dando lugar al asma bronquial.
El objetivo de este trabajo es estudiar de forma prospectiva si los marcadores inflamatorios observados en el aire exhalado y la resistencia observada al flujo aéreo, tanto pre-broncodilatación como post-broncodilatación, evaluados en niños preescolares, están asociados con fenotipos sibilantes en la edad escolar.
Para ello, se seleccionaron a 230 niños provenientes de un estudio de “Detección y Monitorización de Asma” (ADEM). En la edad preescolar (niños con edad media de 3,3 años), se evaluó la resistencia al flujo aéreo, tanto pre-broncodilatación como post-broncodilatación. Asimismo, se recogió el aire exhalado condensado usando un condensador cerrado de cristal. Los marcadores inflamatorios (IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, sICAM) fueron medidos utilizando un sistema múltiple de inmunoensayo. Los fenotipos sibilantes en niños de 5 años de edad fueron determinados mediante una evaluación longitudinal. Se clasificaron a los niños en: Nunca sibilantes (47 niños), sibilantes precoces transitorios (89 niños) y sibilantes persistentes (94 niños).
Los niños sibilantes persistentes tenían niveles elevados de todas las interleuquinas en la edad preescolar, si los comparamos con niños que nunca habían tenido sibilancias. Los niveles de los marcadores inflamatorios del aire exhalado no diferían en los niños sibilantes persistentes de los sibilantes transitorios. No se apreció diferencia significativa en la resistencia al flujo aéreo en los distintos fenotipos sibilantes.
Como conclusión, se demostró que los niños de 5 años de edad con sibilancias persistentes ya tenían elevados los marcadores inflamatorios en el aire exhalado en la edad preescolar en comparación con los niños que nunca habían tenido sibilancias, indicando por tanto un aumento en la inflamación de la vía aérea en dichos niños.











Asma grave: avances en el tratamiento actual y terapias futuras
Por Peter J. Barnes. JACI 2012; 129: 48-59

Enviado por Red-ALAAI al Dr. Juan Carlo Amatucci Alergólogo y Periodista
El asma grave se define por el fracaso en alcanzar el control con las
dosis máximas de los tratamientos inhalados y representa una de las
principales necesidades terapéuticas no cubiertas en el asma. Aunque los
tratamientos actuales del asma son altamente eficaces, los síntomas en
la mayoría de los pacientes se controlan bien si se utilizan
habitualmente los corticoesteroides inhalados (ICSs) con o sin los β2
agonistas de acción prolongada (LABAs) en inhaladores combinados. Sin
embargo, a pesar de la disponibilidad de terapias altamente efectivas,
más de la mitad de los pacientes con asma en el mundo real tiene una
enfermedad que parece mal controlada, en gran medida debido a la falta
de adherencia a la terapia de control. En los pacientes con asma de
difícil control, más del 80% muestran una mala adherencia con la terapia
inhalada regular. Incluso en los pacientes con asma más grave tratados
con prednisolona oral de mantenimiento (asma dependiente de esteroides),
sólo la mitad de los pacientes toman el esteroide oral, de acuerdo a los
niveles séricos de prednisolona. Esto sugiere que el mal apego es un
factor importante que contribuye al mal control del asma. En los
pacientes con asma refractaria con eosinofilia persistente en el esputo
a pesar de la prescripción de altas dosis corticoesteroides inhalados o
esteroides orales, el tratamiento con dosis altas por vía intramuscular
de una inyección de triamcinolona resulta en la desaparición de la
eosinofilia en el esputo en la mayoría de los pacientes. Esto sugiere
que el pobre cumplimiento con corticoesteroides inhalados y orales puede
ser el principal factor que contribuye al asma de difícil control y que
el pobre cumplimiento con la terapia controladora es un determinante
importante de la gravedad del asma.
Las razones de la falta de cumplimiento con la terapia regular,
especialmente en pacientes con asma grave, no se conocen bien, pero la
falta de alivio inmediato de los síntomas, como se ve con tratamiento
antiinflamatorio, como los corticoesteroides, es probablemente
importante. Deben tomarse con mayor precisión las medidas para
determinar la adherencia al tratamiento, y necesitan diseñarse las
estrategias para superar este problema. Estos resultados también indican
que los pacientes con asma mal controlada pueden necesitar terapia
antiinflamatoria adicional.
Esta revisión discute algunos de los tratamientos actualmente
disponibles y los enfoques de desarrollo para el tratamiento del asma
grave o refractaria. Nuevas clases de fármacos están actualmente en
desarrollo para el tratamiento del asma grave, pero resultó difícil de
encontrar terapias eficaces y seguras. Aunque el asma grave comprende
sólo aproximadamente 5% a 10% de todos los pacientes asmáticos,
representa más de la mitad del gasto en salud en asma, debido a que los
pacientes con asma grave consumen medicamentos más caros y son más
propensos a hospitalizarse o a requerir mayor atención médica.

ESTRATEGIAS INTELIGENTES

Varios estudios demostraron que en pacientes con asma moderada a grave,
hay una mejoría en el control del asma y una reducción significativa de
las exacerbaciones graves si la terapia combinada con
budesonida/formoterol inhalado se usa como rescate en lugar de un β2
agonista de acción corta, mientras que la terapia de mantenimiento con
budesonida/ formoterol se administra dos veces al día, como de
costumbre. Esta estrategia que hoy se conoce como terapia de
mantenimiento con un solo inhalador (SMART, por sus siglas en inglés) y
podría presumiblemente utilizarse con cualquier combinación de inhalador
que contenga formoterol, independientemente del corticosteroide usado.
Sin embargo, esta estrategia no es posible con el salmeterol o con los
β2 agonistas de una vez al día, como el indacaterol y vilanterol, los
cuales tienen efectos secundarios acumulativos. La justificación
científica de SMART se entiende bien ahora porque los corticoesteroides
inhalados usados como terapia de rescate tienen un inicio rápido de su
efecto antiinflamatorio y previenen la acumulación de la inflamación que
precede a una exacerbación aguda. La estrategia SMART es eficaz en
pacientes con asma moderada y grave, aunque aún no se llevaron a cabo
estudios que se limitan al asma grave. Esta estrategia también puede ser
eficaz incluso cuando los pacientes olvidan la dosis de su terapia de
mantenimiento y por lo tanto aborda la cuestión fundamenteal de la falta
de adherencia con el tratamiento de control discutido anteriormente. De
hecho, ahora se necesitan estudios enfocados a la combinación en
inhaladores de formoterol/esteroide como terapia de rescate, incluso en
la ausencia de la dosis de mantenimiento.

NUEVOS CORTICOESTEROIDES

Existen varios corticoesteroides inhalados disponibles para uso clínico,
y todos tienen una eficacia clínica similar, pero hay diferencias en las
propiedades farmacodinámicas de modo que quizá difiera la exposición
sistémica. Dado que los pacientes con asma grave pueden requerir dosis
más altas de corticoesteroides inhalados, existe una ventaja en el
desarrollo de los corticoesteroides sistémicos con menos efectos
secundarios sistémicos. La ciclesonida es un corticoesteroide inhalado
de reciente lanzamiento y parece tener menos efectos sistémicos y
locales secundarios debido a que el profármaco se activa en los pulmones
por esterasas al principio activo desciclesonida, mientras que hay poca
activación en la orofaringe. Esto sugiere que dosis altas de ciclesonida
podrían ser útiles en el tratamiento del asma grave.  Los
corticoesteroides inhalados en dispositivos presurizados de dosis
medidas se administran ahora con hidrofluoroalcanos 134a en lugar de
clorofluorocarbonos como un propelente, y esto da lugar a partículas más
pequeñas, de modo que los fármacos son más propensos a depositarse en
las vías respiratorias pequeñas. Teóricamente, esto debe ser más
efectivo para tratar pacientes con asma grave en los cuales hay
inflamación de las vías aéreas periféricas con evidencia de inflamación
en las vías aéreas pequeñas. Se necesitan más estudios sobre
corticoesteroides inhalados con propelentes de hidrofluoroalcano 134a en
pacientes con asma grave.
Todos los corticoesteroides inhalados disponibles en la actualidad se
absorben en los pulmones y por lo tanto tienen el potencial de efectos
secundarios sistémicos. Esto condujo a una búsqueda de corticoesteroides
inhalados más seguros con una menor biodisponibilidad oral, reducción de
la absorción en los pulmones, o inactivación en la circulación porque
esto permitiría administrar de forma segura dosis mayores en pacientes
con asma grave. Los esteroides “disociados” intentan separar los
mecanismos de los efectos secundarios de los mecanismos
antiinflamatorios. Esto es teóricamente posible debido a que los efectos
secundarios son en gran parte mediados por la transactivación y la unión
de los receptores de glucocorticoides al ADN, mientras que los efectos
antiinflamatorios son en gran parte mediados por la transrepresión de
los factores de transcripción por medio de un efecto no genómico. Los
esteroides disociados se diseñaron para tener un mayor efecto sobre la
transactivación que sobre la transrepresión y por lo tanto podrían tener
un mejor rango terapéutico e incluso podrían ser aptos para
administración oral. Los activadores selectivos no esteroideos de los
receptores de los glucocorticoides, tales como AL-438 y mapracorat,
están en desarrollo clínico. Sin embargo, algunos de los efectos
antiinflamatorios de los corticoesteroides podrían ser debidos a la
transactivación de genes antiinflamatorios, y por lo tanto los
activadores selectivos de los receptores de los glucocorticoides podrían
no ser tan eficaces como los corticoesteroides inhalados existentes.

NUEVOS BRONCODILATADORES

Los broncodilatadores desempeñan un papel importante en la reducción de
los síntomas en pacientes con asma grave, y en la actualidad, los LABAs
son los broncodilatadores de elección, por lo general se administran en
combinación con corticoesteroides inhalados en un inhalador de dosis
fijas. Los broncodilatadores son esenciales en el tratamiento del asma,
ya que alivian y previenen la broncoconstricción. Se realizaron varios
avances en el desarrollo de broncodilatadores para el tratamiento del
asma grave.

β2 agonistas de una vez al día
Los β2 agonistas son los broncodilatadores más eficaces porque actúan
como antagonistas funcionales de la contracción del músculo liso
bronquial, independientemente del estímulo de constricción. Los LABAs
como el salmeterol y el formoterol son un gran avance en el tratamiento
del asma grave y se administran por lo general mediante inhaladores en
combinación con corticosteroides. Hubo preocupaciones sobre la seguridad
de los LABAs, y hay suficiente evidencia de que los LABAs utilizados sin
cobertura de corticoesteroides aumentan las exacerbaciones graves y la
mortalidad. Sin embargo, no hay una evidencia clara de que los LABAs
provoquen algún riesgo si se combina con corticosteroides y por lo tanto
sólo se deben utilizar en forma de inhaladores combinados. Algunos de
los β2 agonista de larga duración que se utilizan una vez al día
(“ultra-LABAs”) se encuentran en estudios clínicos, como el indacaterol
(ya está disponible para enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC]
en varios países), el carmoterol, el vilanterol y el olodaterol. Para
los pacientes asmáticos, estos ultra-LABA sólo deben estar disponibles
con un corticoesteroide en una combinación fija. En la actualidad, el
furoato de fluticasona/ vilanterol y mometasona/indacaterol están en
desarrollo clínico para el asma como inhaladores de combinación una vez
al día.
Agonistas muscarínicos de larga duración
Los broncodilatadores antimuscarínicos (anticolinérgicos) son la terapia
de primera línea en pacientes con EPOC, pero en los pacientes con asma,
son menos eficaces que los agonistas β2, ya que bloquean solamente el
componente de la broncoconstricción colinérgica, mientras que los
agonistas β2 revierten todos los broncoconstrictores, incluso los
efectos directos de los mediadores de la inflamación, tales como la
histamina, los leucotrienos (LT) D4, y la prostaglandina (PG) D2. Los
estudios en animales demostraron recientemente un papel importante para
los mecanismos colinérgicos en la respuesta tardía a los alérgenos
inhalados en cobayos sensibilizados debido a que el antagonista
muscarínico de acción prolongada (LAMA), el bromuro de tiotropio,
bloquea completamente la respuesta tardía en animales no anestesiados.
Esta respuesta también se bloquea por fármacos que bloquean el TRPA1, un
canal iónico de activación de los nervios sensoriales de las vías
respiratorias, lo que sugiere que los alérgenos liberan un mediador
(hasta ahora no identificado) que activa al TRPA1, lo que provoca
broncoconstricción colinérgica refleja. También hay evidencia creciente
de que los receptores muscarínicos pueden activarse por la acetilcolina
liberada de las células no neuronales, tales como células epiteliales e
inflamatorias. La acetilcolintransferasa puede inducirse en las células
epiteliales por mediadores inflamatorios, tales como el TNF-α, lo que
sugiere que la síntesis de acetilcolina podría incrementarse en las vías
respiratorias de los pacientes asmáticos. En cobayos sensibilizados el
tiotropio inhibe la inflamación eosinofílica en las vías aéreas y la
hiperreactividad de las vías respiratorias, incluso en los animales
vagotomizados, lo que sugiere que el tiotropio bloquea los efectos de la
acetilcolina liberada no neuronalmente sobre los receptores muscarínicos
M3 y que el tiotropio también bloquea los mecanismos inflamatorios
eosinofílicos. El tiotropio también inhibe la liberación de citocinas
TH2 en ratones sensibilizados expuestos a alérgenos y a partir de
células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humana. También reduce
la inflamación eosinofílica, la expresión de genes de mucina, y la
remodelación de las vías aéreas en un modelo múrido de asma,
posiblemente por medio de un efecto directo sobre los fibroblastos. El
tiotropio también inhibe la inflamación neutrofílica y la fibrosis de la
vía aérea después del reto repetido con lipopolisacáridos (LPS) en
cobayos. Estos estudios experimentales sugieren que el tiotropio podría
tener efectos antiinflamatorios por medio del antagonismo de la
liberación neuronal y extraneuronal de acetilcolina sobre los receptores
M3 en las células inflamatorias. También hay evidencia de que el bloqueo
de los receptores M3 con tiotropio inhibe la liberación inducida de
acetilcolina de factores quimiotácticos de neutrófilos (LTB4,
principalmente) de los macrófagos humanos. Estos estudios in vitro y
experimentales allanaron el camino a los últimos estudios clínicos de
tiotropio en pacientes con asma, especialmente en aquellos con
enfermedad grave. Estudios recientes demostraron que el tiotropio una
vez al día proporciona una broncodilatación adicional cuando se agrega a
un LABA, en algunos pacientes con asma grave. En un estudio
aproximadamente el 30% de los pacientes con asma grave mostraron una
buena respuesta adicional cuando se añadió tiotropio. La adición de
tiotropio mejora significativamente la función pulmonar en pacientes
cuyos síntomas no se controlan por dosis altas de corticoesteroides
inhalados y LABAs, aunque no hay mejoría en los síntomas o el estado de
salud. Otro estudio demostró que el tiotropio es comparable con
salmeterol en términos de la respuesta broncodilatadora cuando se añadió
a un corticoesteroide inhalado en pacientes que muestran una buena
respuesta a un anticolinérgico de acción corta. En los pacientes
asmáticos con el genotipo Arg16/Arg16 del receptor β2, que previamente
reportaron ser menos sensibles a los agonistas β2, el tiotropio una vez
al día no fue menos eficaz que el salmeterol dos veces al día en
pacientes cuyos síntomas no se controlaron con el corticoesteroide
inhalado solo. Estos estudios sugieren que la adición de un LAMA a la
terapia existente en pacientes con asma grave no controlada con
corticoesteroides inhalados y LABAs es beneficioso y se puede indicar,
sobre todo en pacientes de edad avanzada con un elemento de obstrucción
fija de la vía aérea, que tienen similitudes a los pacientes con EPOC.
Hay varios otros LAMAs en desarrollo clínico para EPOC, como el
glicopirrolato de uso una vez al día y el GSK573719 y el bromuro de
aclidinio de uso dos veces al día. Parece haber una sinergia entre LABAs
y LAMAs, lo que sugiere que una combinación triple de un LABA más un
LAMA más un corticoesteroide inhalado podría ser útil en algunos
pacientes con asma grave, aunque el desarrollo de esos inhaladores
podría resultar técnicamente difícil y por razones regulatorias. Varias
moléculas bifuncionales que tienen actividad LABA y LAMA también se
encuentran en desarrollo, pero puede resultar difícil de equilibrar la
actividad β-agonista y anticolinérgica. Sería logísticamente más fácil
de combinar en un inhalador una molécula bifuncional que tiene actividad
LABA y LAMA y un corticoesteroide inhalado para proporcionar una triple
actividad.
Nuevas clases de broncodilatadores
En vista de las recientes preocupaciones sobre la seguridad a largo
plazo de los LABAs en los pacientes asmáticos, hubo una búsqueda para
clases alternativas de broncodilatadores. Los nuevos broncodilatadores
demostraron ser difíciles de desarrollar, y los nuevos medicamentos,
como los análogos de péptidos vasoactivos intestinales y los abridores
de los canales de potasio, tuvieron efectos secundarios debido a que sus
efectos son más como vasodilatadores potentes que como
broncodilatadores. Un análogo estable del péptido intestinal vasoactivo,
el Ro 25-1553, tiene actividad broncodilatadora en pacientes asmáticos
pero es menos eficaz que el formoterol inhalado. Los β2-agonistas y la
teofilina relajan el músculo liso bronquial humano mediante la
activación de los canales de potasio de gran conductancia activados por
Ca2+, lo que lleva a una búsqueda de los activadores de los canales de
potasio de gran conductancia activados por Ca2+, pero a pesar de que los
medicamentos de activación se descubrieron, no se probaron en estudios
clínicos en asma. Los inhibidores de la Rho cinasa también tienen
potencial como broncodilatadores, pero es probable que tengan una
toxicidad significativa. Recientemente, se encontró que los agonistas de
los receptores del sabor amargo (TAS2Rs), tales como quinina,
cloroquina, y sacarina, relajan las vías respiratorias humanas in vitro
al incrementar la liberación local de de Ca2+, lo que resulta en la
apertura y la hiperpolarización de las células del músculo liso
bronquial. En modelos múridos los estimulantes del sabor amargo
inhalados parecen ser más eficaces que un β2-agonista, aunque esta
especie no es muy sensible a los β2-agonistas. La teofilina relaja el
músculo liso bronquial humano mediante la inhibición de la
fosfodiesterasa (PDE) 3 en las células del músculo liso bronquial, por
lo que los inhibidores selectivos de la PDE3, como cilostazol y
milrinona, son broncodilatadores potentes.
Sin embargo, existe preocupación de que los inhibidores de la PDE3 se
asociaron con mayor mortalidad cardiovascular en ensayos clínicos
previos. Los inhibidores combinados PDE3/4 se encuentran actualmente en
desarrollo como terapia inhalada para el asma y el EPOC. La PGE2 humana
relaja el músculo liso bronquial por medio de los receptores EP4, lo que
sugiere que el agonista selectivo de EP4 de los broncodilatadores puede
ser útil y puede evitar la tos inducida por PGE2 mediante los receptores
EP3 sobre las terminaciones nerviosas sensoriales.
ANTI-IgE
El omalizumab es la única terapia nueva que se aprobó específicamente
para el tratamiento del asma grave. El omalizumab es un anticuerpo
monoclonal que se une a la porción Fc de la IgE y por lo tanto previene
la activación de su receptor de alta afinidad de la IgE (FcεRI) sobre
los mastocitos, los basófilos y las células dendríticas, así como un
receptor de baja afinidad (FcεRII) expresado en muchas células inmunes e
inflamatorias, como los macrófagos, los eosinófilos y los linfocitos T y
B. Numerosos ensayos clínicos demostraron la eficacia clínica del
omalizumab en la reducción de las dosis de mantenimiento de
corticosteroides orales e inhalados y en la reducción de las
exacerbaciones en los pacientes (incluidos niños) con asma grave. En un
estudio amplio de pacientes con asma grave cuyos síntomas no se
controlan con dosis altas de corticoesteroides inhalados y LABAs, el
omalizumab redujo significativamente las exacerbaciones (un 25%) y
mejoró los síntomas y las puntuaciones de la calidad de vida relacionada
al asma.
Sólo una proporción de los pacientes alérgicos asmáticos con una
concentración de IgE total en suero de 70 a 300 UI/ml presentan una
buena respuesta, y debido a su alto costo, se recomienda a menudo una
prueba terapéutica de cerca de 3 a 4 meses para identificar una buena
respuesta. Desgraciadamente, a pesar de un análisis extenso, no se
encontraron biomarcadores clínicamente medibles para predecir una buena
respuesta. Los pacientes con asma no atópica (intrínseca) están
actualmente excluidos, pero hay evidencia de producción local de IgE en
las vías respiratorias en algunos de estos pacientes, y por lo tanto los
estudios futuros deberían investigar este grupo de pacientes que a
menudo tienen asma de difícil control. Del mismo modo, hay pacientes con
asma grave no controlada con niveles de IgE total de más de 300 UI/mL
que actualmente están excluidos porque no es factible dar los
suficientes anticuerpos para bloquear con eficacia la IgE. En el futuro,
podrían desarrollarse anticuerpos con una mayor afinidad por la IgE de
manera que podría ser posible tratar pacientes con niveles muy altos de
IgE total. Un anticuerpo monoclonal (lumiliximab) dirigido contra FcεRII
(CD23) reduce los niveles de IgE total, probablemente al reducir la
síntesis por los linfocitos B, pero tiene poco beneficio clínico,
incluso en pacientes con asma leve, y por lo tanto ya no está en
desarrollo clínico.

MEDIADORES INFLAMATORIOS ESPECÍFICOS
Más de 100 mediadores participan en la compleja inflamación del asma,
por lo que es poco probable que el bloqueo de la síntesis o el receptor
para un solo mediador pueda ser muy eficaz. Los corticoesteroides
inhalados son altamente eficaces en la supresión de la síntesis de
múltiples mediadores inflamatorios, pero en los pacientes con asma
grave, parecen ser menos eficaces, lo que hace posible que la adición de
un antagonista mediador a dosis altas de corticoesteroides inhalados
puede ser beneficioso. Además, la inflamación que se observa en algunos
pacientes con asma grave tiene un patrón diferente, con un predominio de
neutrófilos, lo que sugiere que la orientación de los mediadores de la
inflamación neutrofílica podría ser eficaz en estos pacientes.
Bloqueadores de los mediadores lipídicos
Los únicos mediadores antagonistas que actualmente se utilizan en asma
son los antileucotrienos, que bloquean los receptores de los cisteinil
leucotrienos, pero estos medicamentos son mucho menos eficaces que los
corticoesteroides inhalados y tienen poco lugar como terapia en
pacientes con asma grave. El LTB4 es un quimioatrayente de los
neutrófilos, los mastocitos y las células T, como las células T de
memoria, CD8+ efectoras, y sus niveles aumentan en los pacientes con
asma grave. Un antagonista del receptor del LTB4 (BLT1) no tuvo efecto
en los pacientes con asma leve, pero no se probó en pacientes con
enfermedad más grave, en los que sería más probable que sea eficaz. Un
receptor BLT2de baja afinidad se expresa en varios tipos de células,
como las células T y los mastocitos, y cuando se inhibe por los
oligonucleótidos, hay una reducción en la inflamación alérgica en un
modelo múrido. Después del reto con alérgenos se favorece la expresión
de los receptores de BLT2 en los mastocitos y son mediadores de la
síntesis de citocinas TH2. Para dirigir el blanco hacia BLT1 y BLT2, la
síntesis de LTB4 se puede reducir por un inhibidor de la LTA4 hidrolasa,
y tal enfoque es eficaz en un modelo múrido con asma.
La fosfolipasa A2 inhibe la generación de todos los mediadores lipídicos
(prostaglandinas, leucotrienos y factor activador de plaquetas) a partir
de los fosfolípidos de membrana y por consiguiente en teoría debería ser
efectiva en pacientes con asma grave, aunque existe incertidumbre sobre
si se deben bloquear las isoformas secretoras o citosólicas de la
fosfolipasa A2, y fue difícil descubrir inhibidores selectivos y seguros.
La 5′-lipoxigenasa (5′-LO) trabaja por medio de la proteína activadora
de la 5′-LO, algunos nuevos inhibidores de la 5′-LO e inhibidores de la
proteína activadora de la 5′-LO se encuentran actualmente en desarrollo
clínico. Estos medicamentos podrían ser más eficaces que los
antagonistas de BLT1 porque bloquean la producción de mediadores
adicionales, tales como 5-HETE y 5-oxo-ETE, que actúa a través de un
receptor específico OXE. El 5-oxo-ETE se genera por el estrés oxidativo
y por lo tanto es probable que se genere en los pacientes con asma
grave. Es un potente atrayente de eosinófilos, pero también atrae a los
neutrófilos y las células T.
La PGD2 se libera de los mastocitos, las células TH2 y las células
dendríticas y activa los receptores DP2, también conocida como receptor
homólogo quimioatrayente expresado en las células TH2 (CRTH2), que media
la quimiotaxis de las células TH2 y los eosinófilos. Hay mayor expresión
de PGD2 en pacientes con asma grave. Algunos antagonistas CRTH2 se
encuentran ahora en desarrollo para el asma, como AMG-853, OC000459, y
MK-7246, los cuales demostraron eficacia clínica inicial como
tratamiento oral para el asma y la rinitis. Un estudio de OC00049 en
pacientes asmáticos que no habían usado esteroides no mostró mejoría en
la función pulmonar, pero si una pequeña reducción en los síntomas y sin
reducción significativa en el número de eosinófilos en el esputo
comparado con los valores después del placebo. La PGD2 también activa
los receptores de la DP1, que median la vasodilatación y mejoran la
polarización de las células TH2 por las células dendríticas, por lo que
un doble agonista de DP1/DP2 podría ser más eficaz, mientras que un
inhibidor de la sintasa de la PGD podría bloquear la síntesis de PGD2 y
también prevenir los efectos broncoconstrictores de la PGD2 que están
mediados por los receptores de los tromboxanos en el músculo liso bronquial.
Bloqueo de las citocinas
Las citocinas desempeñan un papel clave en la organización de la
inflamación crónica y la remodelación estructural de la vía aérea y por
lo tanto se convirtieron en objetivos importantes para el bloqueo en los
pacientes asmáticos, en particular los pacientes con enfermedad grave
cuyos síntomas no se controlan con dosis altas de corticoesteroides
inhalados. Más de 50 citocinas participan en el asma, y varias ya fueron
blanco de ataque en los estudios clínicos, a menudo con resultados
decepcionantes. Hay un gran número de citocinas, y por lo tanto, podría
ser difícil inhibir eficazmente un proceso inflamatorio con un
bloqueador selectivo. Otro problema es el costo alto de los anticuerpos
monoclonales bloqueadores, y por lo tanto estos fármacos parecen ser más
costo-efectivos sólo en pacientes con enfermedad grave. Es posible que
los costos de producción puedan reducirse mediante el desarrollo de
anticuerpos de mayor afinidad o el uso de fragmentos, tales como
anticuerpos de dominio, que son más baratos de producir.
Otro problema es que hubo un mayor enfoque en las citocinas TH2 en la
creencia de que las células TH2 conducen la inflamación alérgica. Los
corticoesteroides son muy eficaces en la supresión de la inflamación que
conducen las células TH2, al menos en parte debido a que son inhibidores
muy potentes de las células TH2 que regulan el factor de transcripción
GATA3. También se desarrollaron modelos animales con asma que destacan
la inflamación que conducen las células TH2, y estos modelos quizá sean
inadecuados para el desarrollo de tratamientos para el asma grave.
Debido a que diferentes mecanismos de inmunidad parecen operar en muchos
pacientes con asma grave, quizá sea necesario atacar diferentes
conjuntos de citocinas, como las relacionadas con las células TH1 y
TH17. Las células TH17 participan en los pacientes con asma grave,
especialmente los pacientes con un patrón de inflamación de predominio
neutrofílico. Curiosamente, las células TH17 parecen ser resistentes a
los corticoesteroides y por lo tanto podrían contribuir a la resistencia
a los corticoesteroides observada en los pacientes con asma grave.
Citocinas que inhiben a las células TH2
La inhibición de la IL-4 mediante los receptores solubles inhalados
resultó ser decepcionante, pero hay un interés continuo en el bloqueo de
la IL-13, una citocina relacionada que regula la formación de la IgE,
particularmente en pacientes con asma grave. La IL-13 también puede
inducir resistencia a los corticoesteroides, por lo que parece ser un
objetivo apropiado para los pacientes con asma grave. La pitrakinra es
una forma mutada de la IL-4 que bloquea al receptor IL-4 α, el receptor
común para la IL-4 y la IL-13, y reduce significativamente la respuesta
tardía al alérgeno inhalado en pacientes con asma leve cuando se
administra por vía subcutánea o nebulizada, y estudios clínicos grandes
están actualmente en progreso con esta proteína. Varios anticuerpos que
bloquean a los receptores de la IL-13 y la IL-4 también se encuentran en
desarrollo clínico, pero hasta el momento, los estudios clínicos en
pacientes con asma grave fueron decepcionantes. Un anticuerpo monoclonal
bloqueador de la IL-13, el lebrikizumab, se estudió en pacientes
asmáticos cuyos síntomas no se controlaron con dosis altas de
corticoesteroides inhalados y mostró un pequeño incremento en el VEF1
(aproximadamente de 5%) en comparación con el placebo después de 12
semanas sin efecto significativo a las 24 semanas. No hubo mejoría
significativa en los síntomas relacionados con el asma o el estado de
salud y sin reducción de las exacerbaciones. Curiosamente, las
concentraciones elevadas del biomarcador del plasma periostina, que se
descubrió por medio de análisis proteómico de las células epiteliales
estimuladas por la IL-13, mostraron una respuesta ligeramente mejor
(aproximadamente 8%) que las concentraciones bajas, lo que sugiere que
puede utilizarse como un marcador biológico para predecir respuestas
mayores. Un anticuerpo monoclonal dirigido al receptor α de la IL-4
(AMG317), que por lo tanto bloquea los efectos de la IL-4 y la IL-13,
fue ineficaz en controlar los síntomas del asma o la función pulmonar en
3 dosis diferentes durante un período de 12 semanas en pacientes con
asma leve.
Una pregunta acerca de la escasa eficacia de las estrategias anti-IL-13
quizá sea si la dosis es suficiente para bloquear la IL-13 endógena en
las vías respiratorias. En un estudio reciente un Mab bloqueador
anti-IL-13 suprimió profundamente la IL-13 en las secreciones nasales
después de la exposición local al alérgeno, aunque sin una reducción
significativa en el número de eosinófilos y síntomas nasales.
La IL-5 es de importancia crítica para la inflamación eosinofílica, y un
anticuerpo monoclonal que bloquea a la IL-5 (mepolizumab) elimina los
eosinófilos de la circulación y el esputo de pacientes asmáticos, pero
lamentablemente no tiene ningún efecto sobre la respuesta al alérgeno
inhalado, la hiperreactividad bronquial, los síntomas, la función
pulmonar o la frecuencia de exacerbación en los pacientes asmáticos. Sin
embargo, estudios más recientes muestran que el mepolizumab reduce las
exacerbaciones en pacientes muy seleccionados que tienen persistencia de
la eosinofilia en el esputo a pesar de las dosis altas de
corticoesteroides inhalados, aunque no hay mejoría en los síntomas, la
función pulmonar, o la hiperreactividad bronquial.
Otro de anticuerpo bloqueador de la IL-5, el reslizumab, fracasó en la
mejoría del control del asma tras 12 semanas de tratamiento en pacientes
con eosinofilia en el esputo a pesar de dosis altas de corticoesteroides
inhalados, pero hubo una reducción en los síntomas y los eosinófilos en
el esputo. Un anticuerpo contra el receptor α de la IL-5 (benralizumab,
MEDI-563) quizá sea más efectivo en disminuir los eosinófilos las vías
respiratorias que el bloqueo de la IL-5 por medio de la citotoxicidad
dependiente de anticuerpos de los eosinófilos y actualmente está en
estudio en ensayos clínicos. Los oligonucleótidos antisentido inhalados
que bloquean la cadena común β de los receptores de la IL-5 y el GM-CSF
junto con el receptor de quimiocinas CCR3 (TPI ASM8) tienen poco efecto
en la reducción de las respuestas de los alérgenos y la inflamación de
las vías respiratorias. En general, el bloqueo de la IL-5, aunque quizá
sea eficaz en la reducción de la inflamación eosinofílica, fue
decepcionante, a pesar de que podría ser eficaz en pacientes muy
seleccionados, así como en pacientes con otras enfermedades
hipereosinofílicas, como el síndrome de Churg-Strauss y la esofagitis
eosinofílica.
Otra citocina TH2 que es actualmente un objetivo es la IL-9, que
desempeña un papel en la proliferación de los mastocitos, aunque hay
evidencia reciente de que se produce sobre todo por un subconjunto de
células T CD4+ designadas células TH9. Los estudios clínicos se
promovieron por estudios en animales que muestran que la inhibición de
la IL-9 conduce a disminución de la inflamación alérgica y la
hipersecreción de moco, y un anticuerpos que bloqueo a la IL-9
(MEDI-528) demostró ser seguro después de inyecciones subcutáneas
semanales, con una tendencia hacia la reducción del asma inducida por
ejercicio, que está mediada por la activación de los mastocitos. Hay
muchos ensayos clínicos actualmente en curso.
Hay un interés considerable en la linfopoyetina estromal tímica (TSLP),
una citocina relacionada a la IL-7 que se secreta por las células
epiteliales de las vías respiratorias, debido a que instruye a las
células dendríticas para secretar quimiocinas que atraen a las células
TH2 en las vías respiratorias y potencia la activación de estas células.
La expresión de la TSLP por las células epiteliales de las vías
respiratorias se incrementa en un subgrupo de pacientes con asma grave
tratados con dosis altas de corticoesteroides inhalados, lo que sugiere
que esto podría ser un buen objetivo, especialmente porque actúa como
una citocina. Varias compañías farmacéuticas desarrollan actualmente
anticuerpos para la TSLP y su receptor, así como para la OX40 y la OX40
ligando, que actúan como moléculas coestimuladoras de la TSLP, aunque la
expresión bronquial de la OX40/OX40-ligando no se incrementa en
pacientes con asma grave en comparación con la observada en los
pacientes con asma leve.
Otras citocinas
Otro citocina objetivo en los pacientes asmáticos es el TNF-α, el cual
quizá desempeñe un papel significativo en los pacientes con asma grave.
Varios estudios no controlados o estudios pequeños sugieren que las
terapias con anti-TNF (anticuerpos bloqueadores del TNF infliximab o del
recpetor soluble etanercept) podrían ser útiles para reducir los
síntomas, las exacerbaciones y la hiperreactividad de la vía aérea en
pacientes con asma grave, pero un ensayo grande multicéntrico reciente
con el anticuerpo humanizado golimumab no mostró un efecto benéfico en
la función pulmonar, los síntomas, o las exacerbaciones, y se reportó
incremento de neumonía y cáncer. Un estudio de etanercept durante 4
semanas en pacientes con asma moderada a grave no mostró eficacia
clínica, pero no hubo problemas en cuestión de seguridad.
Algunos otros bloqueadores de citocinas son actualmente blanco en los
pacientes asmáticos, como la IL-17, la IL-25, la IL-33, el GM-CSF, y el
factor de las células madre, pero hasta el momento, no hay reportes de
estudios en pacientes con asma grave.
Antagonistas de los receptores de las quimiocinas
Las quimiocinas son citocinas pequeñas que atraen a las células
inflamatorias, como los mastocitos, los eosinófilos y las células TH2,
en las vías respiratorias y por lo tanto son objetivos adecuados para la
terapia, particularmente porque ellas transmiten la señal mediante los
receptores acoplados a la proteína G para los cuales pueden
desarrollarse antagonistas de moléculas pequeñas. El enfoque principal
en los pacientes asmáticos fue el receptor de quimiocinas CCR3, que se
expresa predominantemente en los eosinófilos y regula la respuesta
quimiotáctica de CXCL11 (eotaxina), que se secreta en el asma. El CCR3
se expresa también en los mastocitos y algunas células TH2. Algunas
moléculas pequeñas inhibidoras de CCR3 están en desarrollo clínico, pero
aún no se reportaron sus efectos en los pacientes con asma debido a que
por lo general se descontinuaron debido a problemas toxicológicos. Un
oligonucleótido antisentido inhalado que se dirige contra CCR3 tiene
algunos efectos en la reducción de eosinófilos en el esputo, pero los
resultados son difíciles de interpretar ya que la IL-5 y la cadena β
antisentido del GM-CSF se administraron conjuntamente. Otros receptores
de quimiocinas que son blanco de la terapia del asma son el CCR2 en los
monocitos y las células T y el CCR4, el CCR8 y el CXCR4 en las células
TH2. Un anticuerpo defucosilado para CCR4 (mogamulizumab, también
conocido como KW-0761 y AMG-761) resulta en efectos citotóxicos
prolongados sobre las células TH2, y disminución marcada y prolongada de
las células TH2, además de reducción de la inflamación pulmonar en
modelos animales. Este anticuerpo está ahora en los primeros ensayos
clínicos para el asma y la leucemia-linfoma de células T en adultos. El
CXCR2 se expresa en los neutrófilos y los monocitos, y quizá se
involucre en el reclutamiento de los neutrófilos en las vías
respiratorias de los pacientes con asma grave (neutrófilica). Algunos
inhibidores de molécula pequeña del CXCR2 se encuentran en desarrollo
clínico. Los antagonistas orales CXCR1/CXCR2, navarixin (SCH-527123),
son eficaces en el bloqueo de la neutrofilia en el esputo inducida por
el ozono en sujetos sanos y se encuentran actualmente en ensayos
clínicos en pacientes con asma grave.

TRATAMIENTOS ANTIINFLAMATORIOS DE ESPECTRO AMPLIO
El hecho de que los síntomas de los pacientes con asma grave no puedan
controlarse con dosis altas de corticoesteroides inhalados, además de
LABAs y en ocasiones incluso con corticosteroides orales, impulsó la
búsqueda de alternativas de terapias antiinflamatorias que se pueden
agregar a las terapias existentes para proporcionar un control
adicional. Además, la inflamación en algunos pacientes con asma grave es
predominantemente neutrofílica por lo que los inhibidores de la
inflamación neutrofílica son necesarios, y los corticoesteroides son
poco eficaces contra la inflamación neutrofílica. Varios enfoques para
el tratamiento de la inflamación neutrofílica podrían ser aplicables al
tratamiento del asma grave. Aunque están en desarrollo varias clases de
tratamientos antiinflamatorios no esteroideos de amplio espectro, las
que se desarrollaron, tuvieron usualmente más problemas con efectos
secundarios cuando los fármacos que se administraron por vía oral, y
esto tuvo desarrollo clínico limitado. Esto sugiere que quizá sea
necesario desarrollar tratamientos antiinflamatorios potentes activos
tópicamente que eviten la absorción sistémica, pero hasta el momento,
esto demostró ser un gran desafío.
Inhibidores de la PDE4
La más avanzada de las terapias antiinflamatorias son los inhibidores de
la PDE4, que tienen un amplio espectro de efectos antiinflamatorios que
son relevantes para el asma grave, la inhibición de las células T, los
eosinófilos, los neutrófilos, los mastocitos, el músculo liso bronquial,
las células epiteliales, y los nervios y son altamente eficaces en
modelos animales con asma. Los inhibidores de la PDE4 son eficaces
contra la inflamación neutrofílica, por lo que son una terapia potencial
atractiva para el asma grave cuando hay inflamación neutrofílica. El
inhibidor oral de la PDE4, el roflumilast, tiene un efecto inhibitorio
sobre las respuestas inducidas por alérgenos en pacientes con asma leve
y también reduce los síntomas y la función pulmonar similar a una dosis
baja de corticoesteroides inhalados. El roflumilast está actualmente
autorizado para su uso en pacientes con EPOC grave, y por lo tanto hay
un mayor interés en su potencial para el tratamiento del asma grave. Sin
embargo, una limitación importante para esta clase de fármacos es el
perfil de efectos secundarios de acuerdo a los mecanismos, como náusea,
cefalea y diarrea, que es dependiente de la dosis. De acuerdo a modelos
animales, los efectos antiinflamatorios parecen estar mediados por la
inhibición de la PDE4B, mientras que las náuseas y los vómitos están
mediados mediante la inhibición de la PDE4D, lo que sugiere que los
inhibidores selectivos de la PDE4B quizá sean mejor tolerados. Otro
enfoque consiste en administrar los inhibidores de la PDE4 por medio de
inhaladores, pero hasta ahora, estos fármacos no tuvieron eficacia. Los
inhibidores inhalados de la PDE3/4 también se encuentran en desarrollo y
quizá tengan la ventaja de la broncodilatación por medio de la
inhibición de PDE3.
Inhibidores de la cinasa
Las cinasas desempeñan un papel clave en la regulación de la expresión
de los genes inflamatorios en pacientes asmáticos y podrían amplificar
la inflamación en pacientes con asma grave. En la actualidad hay varios
inhibidores de las cinasas que podrían ser útiles en el tratamiento del
asma grave. El factor de transcripción nuclear κB (NF-κB) regula muchos
de los genes inflamatorios que se expresan anormalmente en los pacientes
asmáticos y se activa en las vías aéreas asmáticas. Los inhibidores de
moléculas pequeñas de la enzima clave IKK2/IKKb (inhibidor de la cinasa
κB) bloquean la inflamación inducida por la activación de NF-κB y se
encuentran ahora en ensayos preclínicos.
La proteincinasa activada por mitógenos p38 (MAPK) activa los genes
inflamatorios similares a NF-κB, se activa en las células de pacientes
con asma grave, y se relaciona con resistencia a los corticoesteroides.
Un inhibidor de la MAPK p38 parece mejorar la capacidad de respuesta a
los corticoesteroides en las células de pacientes con asma grave. La
MAPK p38 también desempeña un papel clave en la activación de GATA3, un
factor de transcripción que regula la diferenciación de las células TH2
y la expresión de las citocinas TH2. Los corticoesteroides bloquean la
activación de GATA3 y son imitados por los inhibidores de la MAPK p38.
Un antisentido que bloquea la MAPK p38 demostró su eficacia en un modelo
múrido de asma. Varios inhibidores de moléculas pequeñas p38 se
encuentran ahora en desarrollo clínico para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, pero los efectos secundarios después de la
administración sistémica demostraron ser un problema importante.
El fosfoinositida-3-cinasa (PI3K), también regula la inflamación y tiene
varias isoformas, pero los inhibidores no selectivos tienden a ser
tóxicos. La isoenzima PI3Kγ es importante en las respuestas
quimiotácticas, y los inhibidores selectivos se encuentran en
desarrollo, mientras que la activación de PI3Kδ resulta en reducción de
la respuesta a los corticoesteroides mediante la reducción en la
actividad de la HDAC2, por lo que los inhibidores de la PI3Kδ podrían
revertir potencialmente la resistencia a los corticoesteroides en los
pacientes con asma grave. La teofilina es un inhibidor selectivo de la
PI3Kδ, y los derivados de la teofilina que carecen de inhibición de PDE
o los inhibidores selectivos de PI3Kd, podrían ser de valor terapéutico.
Una preocupación general acerca de los nuevos inhibidores de las cinasas
es que pueden tener efectos secundarios porque se dirigen contra
mecanismos que se encuentran en muchos tipos de células. Por lo que
quizá sea necesario desarrollar formulaciones inhaladas para su uso en
pacientes asmáticos en el futuro, como se demostró para los
corticoesteroides.
La tirosina cinasa del bazo (Syk) participa en la activación de los
mastocitos y otras células inmunes, y varias moléculas pequeñas
inhibidoras de la cinasa Syk se encuentran en desarrollo,
particularmente para pacientes con asma grave. Un inhibidor antisentido
de la cinasa Syk es eficaz en un modelo animal de asma, y el inhibidor
de molécula pequeña R112 administrado por vía nasal reduce los síntomas
nasales en pacientes con fiebre del heno. Inhibidores más potentes, como
la R343 y Bay 61-3606, están en desarrollo para inhalación en pacientes
asmáticos. Debido a que Syk se encuentra ampliamente distribuida en las
células inmunes y neuronales, existe preocupación sobre los efectos
secundarios. Como con otros inhibidores de las cinasas, puede haber
efectos secundarios con la administración sistémica, y por lo tanto
puede ser preferible la inhalación.
Agonistas del receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas
Los agonistas del receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas
(PPARγ) tienen un amplio espectro de efectos antiinflamatorios, que
incluye los efectos inhibitorios sobre los macrófagos y las células T y
la inflamación neutrofílica, y los polimorfismos del gen PPAR se
relacionaron con mayor riesgo de asma. El agonista PPARγ rosiglitazona
produce una pequeña mejoría en la función pulmonar en pacientes
asmáticos fumadores en los que los corticoesteroides inhalados fueron
ineficaces y una modesta reducción (15%) de la respuesta tardía a los
aeroalérgenos en pacientes con asma leve. Esto sugiere que los agonistas
de PPARγ, como las tiazolidinedionas, tienen poco potencial terapéutico
en el tratamiento del asma.

Inhibidores de los mastocitos
La activación de los mastocitos es importante como un mecanismo de
conducción en algunos pacientes con asma grave. Existen varios métodos
para inhibir la activación de los mastocitos y la anti-IgE ya demostró
ser de valor en el tratamiento de algunos pacientes con asma grave. El
factor de las células madre es un regulador clave de la supervivencia de
los mastocitos en las vías aéreas y actúa por medio del receptor c-Kit
en los mastocitos. Las concentraciones plasmáticas del factor de las
células madre están aumentadas en los pacientes con asma grave. El
bloqueo del factor de las células madre o de c-Kit es eficaz en modelos
animales de asma, lo que sugiere que esta vía podría ser un buen
objetivo para las terapias contra el asma. El masitinib es un potente
inhibidor de la tirosina cinasa que bloquea el c-Kit (así como los
receptores del factor de crecimiento derivados de las plaquetas) y
ofrece algún beneficio sintomático en pacientes con asma grave. Más
inhibidores selectivos del c-Kit se encuentran en desarrollo.
Las cromonas (cromoglicato sódico y nedocromil sódico) inhiben la
activación de los mastocitos humanos en las mucosas, son muy eficaces
contra los alérgenos y otros retos indirectos que involucran la
activación de los mastocitos. Los efectos de las cromonas son
estrechamente imitados por el diurético furosemida, lo que sugiere que
podría actuar por medio de los canales iónicos. Sin embargo, el objetivo
molecular para las cromonas nunca se identificó, aunque estudios
recientes sugieren que un receptor huérfano acoplado a la proteína G
llamado GPR35 podría ser un objetivo para el tratamiento.

EL PROBLEMA DE LA RESISTENCIA A LOS CORTICOESTEROIDES
La resistencia a los efectos antiinflamatorios de los corticoesteroides
puede ser un factor importante para determinar la gravedad del asma.
Varios mecanismos moleculares se describieron para explicar la
resistencia a los corticoesteroides en pacientes con asma, como la
activación de la actividad de la MAPK p38 (como se describió
anteriormente), el incremento en la expresión de una variante de empalme
alternativo del receptor GRβ de los glucocorticoides, el aumento de la
producción del factor de inhibición migratoria de los macrófagos (MIF) y
la reducción de la expresión de HDAC2. Esto sugiere que quizá existab
terapias que pudieran revertir la resistencia a los corticoesteroides y
que podrían haber distintos fenotipos de resistencia a los
corticoesteroides en el asma que pueden requerir diferentes enfoques
terapéuticos. Los inhibidores de la MAPK p38 demostraron que aumentan la
respuesta antiinflamatoria a los corticoesteroides en las PBMCs de los
pacientes con asma grave, y como se mencionó anteriormente, los
inhibidores de la MAPK p38 se encuentran en desarrollo clínico para el
tratamiento del asma grave. El MIF está incrementado en pacientes con
asma grave y bloquea los efectos antiinflamatorios de los
corticoesteroides, pero los mecanismos moleculares son poco conocidos, y
fue difícil encontrar fármacos que bloqueen sus acciones. El MIF puede
transmitir la señal y causar resistencia a los corticoesteroides por
medio de la activación de de la MAPK p38.
Activación de la HDAC2
Hay evidencia creciente de que la resistencia a los corticoesteroides en
pacientes con EPOC se debe a una reducción de la actividad y la
expresión de la HDAC2 como resultado del estrés oxidativo y nitrativo.
Esto se traduce en aumento de la acetilación del receptor de los
glucocorticoides, lo que le impide la inhibición de la inflamación
impulsada por el NF-κB. Hay evidencia de que un mecanismo similar podría
ser la base de la resistencia a los corticoesteroides en pacientes con
asma grave, en los que hay un aumento del estrés oxidativo de los
oxidantes generados endógenamente. Una nueva estrategia terapéutica es
la inversión de esta resistencia a los corticoesteroides al incrementar
la expresión y la actividad de la HDAC2, y esto se puede lograr de
varias maneras.
Las dosis bajas de teofilina oral aumentan la expresión de la HDAC2 en
los macrófagos alveolares de los pacientes con EPOC y con ello
restablece la capacidad de respuesta a los esteroides. Se demostró
previamente que la adición de dosis bajas de teofilina a dosis moderadas
de corticoesteroides inhalados es más eficaz en pacientes con asma grave
que el aumento de la dosis de los corticoesteroides inhalados a la dosis
máxima tolerada y que la suspensión de las dosis bajas de teofilina
causa una pérdida del control del asma en los pacientes con asma grave.
En los pacientes asmáticos fumadores que se convierten en refractarios a
los corticoesteroides en dosis bajas, la teofilina es efectiva cuando se
añade a una dosis de corticoesteroides inhalados, que solos no son
eficaces. El mecanismo molecular de acción de la teofilina al
incrementar los niveles de la HDAC2 es independiente de la inhibición de
la PDE y parece estar mediado por la inhibición de la PI3Kδ activada por
oxidantes. El antidepresivo tricíclico nortriptilina también revierte la
resistencia a los corticoesteroides al inhibir a la PI3Kδ y por lo tanto
podría tener beneficios clínicos como terapia agregada, aunque no se aún
realizan ensayos clínicos en pacientes con asma grave. Los inhibidores
selectivos de la PI3Kδ podrían ser de utilidad en pacientes con asma
grave en combinación con corticoesteroides inhalados. Los inhibidores
selectivos de la PI3Kδ están ahora en desarrollo clínico para el
tratamiento de la leucemia de células B, pero también podrían ser útiles
en pacientes con asma grave, especialmente si se administran por medio
de inhalación para evitar los efectos secundarios hematológicos.
Antioxidantes
El estrés oxidativo se incrementa en pacientes con asma grave,
especialmente durante las exacerbaciones, y las especies reactivas del
oxígeno es probable que aumenten la inflamación y contribuyan a su
fisiopatología. El estrés oxidativo también reduce la capacidad de
respuesta de esteroides por medio de una reducción en la actividad de la
HDAC2 y su expresión. Esto sugiere que los antioxidantes podrían
revertir la resistencia a los corticoesteroides y reducir la
inflamación. Por desgracia, los antioxidantes actualmente disponibles
basados en glutatión son relativamente débiles y se inactivan por el
estrés oxidativo, y por lo tanto se necesitan nuevos antioxidantes más
potentes y estables, tales como imitadores de la superóxido dismutasa y
los inhibidores de la NADPH oxidasa. El factor 2 relacionado al factor
de transcripción nuclear eritroide-2 (Nrf2) desempeña un papel clave en
la regulación de los genes antioxidantes endógenos y puede ser
disfuncional en los pacientes con asma grave. Varios Nrf2 activadores,
tales como el sulforafano (que se produce naturalmente en el brócoli) y
el triterpenoide sintético 1-(2-ciano-3-,12-dioxooleana-1,9-dien-28-oil)
imidazol-metil éster, se identificaron, y el activador de Nrf2 se
encuentra en desarrollo clínico.

MACRÓLIDOS
Hay evidencia de que algunos pacientes con asma grave están crónicamente
infectados con bacterias atípicas, como Mycoplasma pneumoniae y
Chlamydia pneumoniae. En los pacientes con infección confirmada por
medio de PCR y cultivos, hubo una mejoría significativa en el VEF1
después de un curso de 6 semanas con claritromicina. Sin embargo, en un
ensayo más grande de pacientes con asma mal controlada, el tratamiento
con claritromicina en un período de 16 semanas no produjo ninguna
mejoría clínicamente significativa en el control del asma, incluso en
los pacientes que tuvieron resultados positivos de la PCR para bacterias
atípicas, aunque hubo una reducción significativa de la hiperreactividad
de las vías respiratorias. Desde hace tiempo se reconoce que los
macrólidos tienen efectos antiinflamatorios que pueden ser
independientes de sus efectos antibióticos. Los macrólidos parecen
inhibir la inflamación mediante la inhibición de NF-κB y otros factores
de transcripción, pero los mecanismos moleculares exactos aún no se
determinan. En los pacientes con asma grave neutrófilica, un curso de
azitromicina redujo significativamente el número de neutrófilos en el
esputo y las concentraciones de CXCL8, con un poco de mejoría en los
síntomas. Esto sugiere que valdría la pena utilizar un ensayo
terapéutico de los antibióticos macrólidos en pacientes con asma grave
que tienen inflamación con predominio de neutrófilos. Un macrólido no
antibiótico (EM-703) revierte la resistencia a los corticosteroides
causada por el estrés oxidativo mediante el aumento de la actividad de
la HDAC2. Varios macrólidos no antibióticos están ahora en desarrollo
como terapias antiinflamatorias.

TERMOPLASTÍA BRONQUIAL
La termoplastía bronquial libera energía térmica controlada de la pared
bronquial para reducir selectivamente la cantidad de músculo liso
bronquial y se estudió en pacientes con asma grave. Por lo general se
administra en 3 procedimientos ambulatorios con broncoscopías separadas
por 3 semanas. En un ensayo controlado grande de cerca de 200 pacientes
con asma grave, la termoplastía bronquial en comparación con un
procedimiento simulado produjo una pequeña mejoría en la puntuación de
la calidad de vida en el asma (aunque esto era mucho menor que la
diferencia mínima clínicamente significativa para esta prueba) y una
pequeña reducción en las exacerbaciones después del tratamiento. Sin
embargo, significativamente más pacientes se hospitalizaron, y por lo
tanto no está claro si el beneficio clínico pequeño es justificable. En
otro estudio el control del asma mejoró en comparación a lo observado en
un grupo control de pacientes tratados con corticoesteroides inhalados
en los cuales se retiraron los β2 agonistas, lo que sugiere que podría
proporcionar un beneficio mayor que un broncodilatador. La seguridad del
procedimiento se siguió por hasta 5 años sin pérdida de la función
pulmonar, lo que sugiere que no hay cambios estructurales como
consecuencia de la terapia.
Aún no está claro qué beneficios ofrece este procedimiento en pacientes
con asma grave, y los resultados clínicos muestran poco cambio y hasta
podría no ser evidente cuando los pacientes se tratan con
broncodilatadores de acción prolongada. Es posible que este
procedimiento esté indicado en pacientes cuidadosamente seleccionados en
los cuales predomina la hipertrofia músculo liso bronquial, que se
evidencia por la hiperreactividad bronquial pronunciada. El mecanismo de
acción de la termoplastía bronquial se determinó en estudios realizados
en perros normales, y no se sabe cómo afecta el procedimiento las vías
respiratorias de los pacientes asmáticos o si reduce la inflamación
mediante la reducción de la secreción de las vías respiratorias o los
mediadores de la inflamación en pacientes asmáticos.

DIRECTRICES PARA EL FUTURO
Cada vez es más claro que existen varios fenotipos distintos de asma
grave y que estos pueden requerir diferentes enfoques terapéuticos. Por
ejemplo, los pacientes cuyos síntomas no se controlan con la dosis
máxima de terapias inhaladas que tienen eosinofilia alta en el esputo y
exacerbaciones frecuentes quizá se beneficien con la terapia anti-IL-5
con mepolizumab o reslizumab. Por el contrario, el asma neutrofílica
podría responder a las terapias antiinflamatorias que se dirigen a la
inflamación neutrofílica, como los inhibidores de la PDE4, los
inhibidores de la p38 MAPK, los antagonistas del CXCR2, o los
macrólidos. La resistencia a los corticoesteroides es probable que sea
un mecanismo importante que contribuye al mal control del tratamiento en
los pacientes con asma grave y podría responder a las terapias que se
dirigen a los mecanismos moleculares de resistencia a los
corticoesteroides, como los inhibidores de la p38 MAPK en algunos
pacientes, o tratamientos que aumentan los niveles de la HDAC2, como la
teofilina, la nortriptilina, y los inhibidores dePI3Kd entre otros. El
análisis de grandes conjuntos de datos de adultos y niños con asma grave
empieza a reconocer distintos fenotipos. Será importante identificar los
biomarcadores que predicen la respuesta para identificar los
subfenotipos terapéuticos del asma, y esta área requiere más
investigación para que la terapia pueda ser personalizada, sobre todo
para las terapias que se dirigen a los mediadores o los mecanismos
específicos, ya que sólo una pequeña proporción de los pacientes con
asma grave es probable que respondan de manera adecuada.

Centro Regional de Alergia e Inmunología Clínica CRAIC, Hospital
Universitario Dr. José Eleuterio González UANL, Monterrey, México

Dra. med. Sandra N. González Díaz Jefe y Profesor
Dra. Carmen Zarate Hernández Profesor
Dra. Lorena Rangel Garza Residente 1er Año
Dra. Alejandra Macías Weinmann Profesor


















Es necesaria una mayor implicación del entorno educativo en el abordaje de los niños con asma
Fuente :AEPap
Enviado por Red-ALAAI al Dr. Juan Carlo Amatucci Alergólogo y Periodista
Es importante que el entorno educativo cuente con más información sobre esta patología, tanto para favorecer el diagnostico precoz como para ayudar al niño que sufra una crisis asmática en horario escolar. Hasta un 60% del profesorado de enseñanza secundaria opina que en caso de síntomas graves, su manera de actuar sería llamar a los padres o derivar al alumno al director del instituto, frente a un 30% que intervendría en su auxilio
 Hay que sospechar de un posible diagnóstico de asma cuando durante el ejercicio físico o durante el sueño nocturno, aparece la tos. En estos casos, el niño debe ser atendido ya que, en caso contrario, los síntomas se podrían agravar y producirse una crisis de dificultad respiratoria
Un 10% de los niños y adolescentes españoles padece asma. Varios expertos coinciden en destacar que una de las principales causas de la incidencia de esta patología se debe a la contaminación y al efecto del clima, que provocan un aumento del nivel de ácaros en el medio ambiente.
 Coincidiendo con la celebración del Día Mundial del Asma y con el objetivo de facilitar información de calidad sobre esta patología, el Grupo de Vías Respiratorias de la AEPap y la Fundación Roger Torné han relanzado la web Respirar. Consideramos que es necesario facilitar contenido riguroso y de calidad tanto a profesionales sanitarios como a los pacientes y a las familias de pacientes asmáticos. Por eso, esta web supone una garantía en ese sentido ya que será la AEPap la que coordinará sus contenidos a partir de ahora, ha afirmado Soledad Román, directora General de la Fundación Roger Torné.
 Asimismo, Román ha matizado que ante la difícil situación económica, para nosotros es fundamental garantizar la ayuda desinteresada a las familias y creemos que es de vital importancia complementar a través de esta web la posibilidad de que puedan consultar sus dudas o encuentren una información contrastada sobre todo lo relativo a salud infantil y medioambiente.
Según el estudio sobre la alergia y el asma en el niño, en España entre 8 y 15 escolares de cada 100, tiene asma. Ante la elevada incidencia de esta patología, es importante que el entorno educativo cuente con más información sobre la misma, tanto para favorecer el diagnostico precoz como para ayudar al niño que sufra una crisis asmática en horario escolar, ha explicado el doctor Manuel Praena, coordinador del Grupo de Vías Respiratorias (GVR) de la AEPap.
Hasta un 60% del profesorado de enseñanza secundaria opina que en caso de síntomas graves, su manera de actuar sería llamar a los padres o derivar al alumno al director del instituto, frente a un 30% que intervendría en su auxilio . Según el Dr. Praena, esta actitud representa un obstáculo para su participación en los cuidados del asma de sus alumnos, tal vez por el desconocimiento que tienen de la enfermedad o de las repercusiones legales de su intervención.
Debido a la alta prevalencia de la enfermedad, en todas las Comunidades Autónomas, la administración sanitaria ha alentado la creación de programas comunitarios de atención al asma, en los que han participado profesionales de los ámbitos sanitario (médicos y enfermeras) y educativo (profesorado). Casi una tercera parte de la vida del niño o adolescente transcurre en su escuela o instituto, donde recibe información y se socializa, de ahí la importancia de que el centro educativo se implique en el cuidado de su alumnado con asma, reitera el Dr. Praena.
 Según datos aportados por el estudio ISAAC, en un centro de enseñanza con 1.000 estudiantes, al menos 100 tendrán asma, y sus síntomas se pueden presentar durante su estancia en la jornada escolar. Sin embargo, siendo tan prevalente en ese medio, existe un gran desconocimiento sobre esta enfermedad en los centros de enseñanza, a pesar de que puede influir en el absentismo escolar y en la calidad de vida.
 La web Respirar, con una gran difusión a nivel internacional, orienta sobre las condiciones ideales que deben darse en un centro educativo que se preocupa por proporcionar un entorno seguro y saludable a sus estudiantes asmáticos.
Cómo controlar el asma
 Para conseguir el control del asma, el paciente debe:
 - Tener un tratamiento personalizado por escrito para su patología.
- Tomar los medicamentos prescritos por su médico.
- Conocer y evitar los factores que pueden desencadenar la crisis de asma.
- Aprender a reconocer los síntomas de una crisis de asma.
- Conocer lo que debe hacer ante una crisis de asma.
 Así, se considera que una persona tiene el asma controlada cuando:
 - No tiene síntomas de asma como tos por las mañanas o al correr.
- Puede dormir bien sin despertarte.
- No necesita medicación de alivio.
- No tiene ningún ataque de asma.
- Puede hacer todas las actividades deportivas y de tiempo libre que desee.



























Este artículo ha sido enviado por Juan Carlos Ivancevich _Sociedad Latinoamericana de Alergia, Asma e Inmunologíahttp://www.slaai.org


El control del asma limita el riesgo de parto prematuro

Las embarazadas con asma corren el riesgo de sufrir complicaciones perinatales, pero algunos de esos riesgos desaparecen con un buen manejo de la enfermedad durante la gestación. El riesgo relativo de tener un parto,prematuro disminuye a niveles no significativos. Aunque el asma es un factor de riesgo de efectos fetales adversos, se puede modificar. Esto quiere decir que un mejor control del asma ofrecería mejores resultados para las madres y sus bebés', aseguró Gibson.
Trece estudios, sobre 1,1 millones de mujeres, asociaron el asma materno con un aumento del riesgo de tener un bebé con bajo peso al nacer. Los bebés de mujeres asmáticas pesaron unos 93 gramos menos que los hijos de las mujeres de los grupos de control.
El asma materno también estuvo relacionado con un aumento del riesgo de tener un bebé pequeño para la edad gestacional, de desarrollar preeclampsia y de tener un parto prematuro o contracciones adelantadas (antes de la semana 37 de embarazo). La idea de que el manejo activo del asma inhiba los riesgos es viable, porque uno de los beneficios de ese manejo sería la reducción de la cantidad de exacerbaciones o la cantidad de esteroides orales utilizados, los cuales influyen en el riesgo de tener un parto prematuro.
Para Gibson, los médicos deberían prestar atención a los efectos potenciales del asma. Es una enfermedad muy común: la padece una de cada 10 embarazadas. Asimismo, las crisis asmáticas son frecuentes durante la gestación y aumentan los riesgos para el bebé, añadió el autor.




Tratamiento del asma alérgica: La modulación de las células Th2 y sus respuestas


Treatment of allergic asthma: Modulation of Th2 cells and their responses Bosnjak B, Stelzmueller B, Erb KJ, Epstein MM
Respiratory Research 2011, 12:114 (25 August 2011)





El asma atópica es una enfermedad inflamatoria pulmonar crónica caracterizada por episodios recurrentes de sibilancias y dificultad para respirar,  con una base  de respuesta Th2  mediada por células inflamatorias en las vías respiratorias. En la actualidad se trata  dependiendo de la gravedad , controlada, por ejemplo, con los broncodilatadores de acción prolongada y los agonistas beta , como los corticoides (orales o inhalados), modificadores de leucotrienos, teofilina y  anti- IgE terapia. Lamentablemente, ninguno de estos tratamientos son curativos y algunos pacientes asmáticos no responden a las intensas terapias antiinflamatorias. Además, el uso de esteroides a largo plazo por vía oral tiene muchos efectos secundarios no deseados. Por esta razón, medicamentos más eficaces son necesarias. Esta revisión se centra en las células CD4 + Th2 y sus productos como objetivos para el desarrollo de nuevos fármacos para añadir al arsenal terapéutico actual como auxiliares o como tratamientos potenciales independiente  para el asma alérgica. Los autores  sostienen que en la enfermedad temprana, la reducción o eliminación de alergenos específicos de las respuestas Th2 reducirá las consecuencias de las repetidas respuestas alérgicas inflamatorias, tales como la remodelación pulmonar,  sin causar inmunosupresión generalizada.
DRA. MARILYN URRUTIA PEREIRA
URUGUAIANA BR

Remarcado y sintaxis gramatical : Dr Juan Carlo Amatucci Periodista Científico

Un grupo de expertos ha alertado hoy sobre la "explosión" registrada en los últimos años de las "enfermedades ambientales" en niños, entre las que citan el autismo, intolerancias alimentarias, afecciones respiratorias, hiperactividad, diabetes, depresión o sensibilidad química.
Fuente :Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica 
Enviado por Red-slaai  al Dr. Juan Carlo Amatucci Periodista Científico


Los expertos alertan de la explosión de
 enfermedades ambientales en los niños

El asma, las alergias y las enfermedades respiratorias, por ejemplo, han duplicado sus cifras en los últimos 15 años y, según la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica, el 30% de las dolencias infantiles están asociadas al medio ambiente.

Por ahora, son pocas las cifras que concretan un problema "alarmante" como es el aumento de dolencias infantiles por causas ambientales, pero a la consulta de la Fundación Alborada, especializada en medicina ambiental, llegan cada vez más menores con estos problemas.
"Me estoy encontrando con niños de seis o siete años que padecen intolerancias y desórdenes alimentarios, alergias, sensibilidad química múltiple, problemas de piel, asma, hiperactividad, problemas de peso, insomnio, irritabilidad o autismo", ha declarado la pediatra Pilar Muñoz-Calero, presidenta de la Fundación.

La doctora ha informado de que desde 1965 se han creado cuatro millones de compuestos químicos diferentes, de los que unos 100.000 se producen y comercializan actualmente.
Un buen número de ellos son tóxicos y solubles en grasa, por lo que tienden a acumularse en el tejido graso de las personas, ha apuntado.

Así, en su opinión, contaminantes como los óxidos de nitrógeno, el dióxido de azufre, el monóxido de carbono y el ozono favorecen la aparición de síntomas y exacerbaciones en niños con asma.

Aproximadamente, el 5% de niños menores de tres años son alérgicos a uno o más alimentos. Las intolerancias más comunes son a leche, huevos, soja, trigo, pescado, cacahuetes y bayas, pero casi cualquier proteína alimentaria puede causar una reacción alérgica.

Para los médicos de la Fundación Alborada, una de las razones que pueden explicar la epidemia de intolerancias alimentarias, hiperactividad o asma infantil es la exposición a sustancias tóxicas desde el embarazo, en los primeros meses de vida e, incluso, durante el nacimiento.

La oxitocina rutinaria -una hormona sintética utilizada masivamente para provocar el parto- podría estar relacionada, por ejemplo, con alteraciones de personalidad en el niño.
Cada vez son más los indicios de relación entre la "epidemia" de oxitocina y la de autismo, según el doctor Emilio Santos Leal, médico psiquiatra y ginecólogo.

Según Bernard Rimland, director de Instituto para la Investigación del Autismo, la "epidemia de autismo" es un hecho y la causa podría ser la "excesiva vacunación de la infancia".

La Fundación Alborada, creada para desarrollar la medicina ambiental en España, cree que se deben aplicar controles mucho más estrictos a la liberación de sustancias químicas y evitar la dispersión al ambiente de miles de ellas que, además, son "innecesarias".