Diagnóstico Alergológico.

Ecografías para predecir eventos cardíacos

Asteriscos.com  02/09/11 A través de ecografía se mide la presencia y el tipo de placa carotídea, y esta información puede considerarse como “predictora” de eventos en pacientes vasculares, es la conclusión de la investigación realizada por un equipo encabezado por Carlos Ingino,  que fue publicado en la revista de Sociedad Argentina de Cardiología, El resultado del estudio de la placa carotídea es independiente de otros factores de riesgo como la edad, diabetes, hipertensión, dislipidemia, tabaquismo o el sindrome metabólico. . La presencia de placa carotidea se mostró como el más potentepredictor de eventos”, La íntima  es la capa interior de la arteria, en contacto con la sangre, que aumenta con la aterosclerosis y es un marcador de aterosclerosis, y se considera un marcador de enfermedad vascular temprana.

Historia de la Alergia.

PROTO-ALERGIA

Posiblemente la más antigua descripción de una reacción alérgica sea la referente a Menes, faraón de la primera dinastía, fundador de Menfis y unificador del antiguo Egipto. Menes falleció en el año 2621 a.c., presumiblemente, a raíz de la picadura de un insecto, ya que en su tumba estaba  dibujada una gran avispa y los jeroglíficos acompañantes parecieran indicar que su muerte hubiera sido debida a un shock anafiláctico.⁽¹⁾

De todas las enfermedades alérgicas, el asma ha sido la que con más frecuencia ha sido comentada por los médicos de la antigüedad. Ya en 1792 a.c., el código de Hammurabi hacía referencia a dificultades respiratorias y a un aparato para facilitar la respiración. Igualmente el papiro de Ebers, del año 1550 a.c. recomendaba inhalaciones en el caso de dificultades respiratorias.⁽²⁾

Hipócrates, griego, (460-373) a.c., es considerado el padre de la medicina. Estimaba  al asma como consecuencia de un desequilibrio en los humores lo que causaba flemas que ascendían al cerebro, pasaban por la pituitaria, se condensaban en la cavidad nasal y fluían a los pulmones  A su vez los pulmones podían bloquearse por un exceso de catarro y correlacionaba a la enfermedad con el clima y el lugar. Redactó para los médicos el juramento hipocrático.

Más tarde, Galeno,(131-210), médico y filósofo griego, que ejerció en Roma; Avicena (980-1037), entre los árabes y Maimónides (1139-1209), entre los judíos, también  dieron consejos sobre como tratar el asma.⁽³⁾

El primer emperador romano, Augusto, padecía de catarro y dificultad respiratoria en la  primavera, típicas enfermedades alérgicas. Otros miembros de su familia padecían los mismos trastornos. Esta sería la primera evidencia comprobada de historia familiar de alergia. También se sabe que Séneca padecía de asma.⁽⁴⁾ 

Hay que llegar al año 1552, a Girolamo Cardano, famoso médico de la Universidad de Pavía⁽⁵⁾                         para encontrar la primera cita concreta de una relación entre el asma y un factor causal. Cardano había sido convocado por el arzobispo de Edimburgo, en un viaje que duró en esa época seis semanas, para tratar su asma, obteniendo un gran éxito al recomendarle, entre otros consejos, que retirara la  almohada de plumas, con la que dormía, de su dormitorio

Se cree que el primer tratado inglés sobre asma fue escrito, en 1698,  por Jonh Floyer

(1648-1734), médico, que sufría dicha enfermedad. Otras descripciones del asma fueron realizadas, también, por otros médicos que padecían tal afección, como Laennec (1781-1826), Salter ⁽⁶⁾ (1823-1871), y Trousseau (1801-1867). Este último se refería a los ataques de asma como la epilepsia de los bronquios

Respecto a la fiebre del heno, en 1819,  John Bostock  (1773-1846) la describió, fielmente, y la denominó “Catarrhus Aestivus” ⁽⁷⁾ . Supuso que era debida a influjos meteorológicos y a los efluvios del pasto seco, dándole el nombre, hay fever,  tomado de la jerga popular. Pero fue en 1873, cuando Charles Blackley ⁽⁸⁾ (1820-1900)  demostró, en su misma piel, la relación causal entre los pólenes y el catarro estival..  Blackley, modesto médico de barrio de Yorkshire, poco antes de que se le produjera su ataque anual, puso, por azar, agua en un florero de su casa y en el que alguien había colocado algunas hierbas recién florecidas. Poco tiempo después empezó a sentir los clásicos síntomas del catarro estival. Al interrogarse sobre este hecho, advirtió que las hierbas en cuestión no eran de su localidad sino que eran de una variedad que florecía más temprano que las de su comarca. Blackley hizo numerosos estudios al respecto, como escarificaciones en su piel, e incluso el conteo de los pólenes, en la atmósfera,  todo lo cual lo llevó a la conclusión de que la causa del llamado catarro estival  no era la luz, ni la humedad ni el pasto seco ni otras muchas causas que habían sido esgrimidas, sino a los pólenes, lo que publicó en su “ Experimental researches on the causes and nature of catarrhus Aestivus”  .

Casi, simultáneamente, Morril Wysman⁽⁹⁾ (1812-1903) en EE.UU., publicaba en 1872 “Autumnal catarrhus” en el que hacía responsable de la fiebre del heno, a la ambrosía.

 

La anafilaxia como antecedente de la alergia

Podríamos decir que el conocimiento científico de la alergia se establece a partir del comienzo del siglo XX, cuando Paul J. Portier (1866-1962 ) y Charles R. Richet (1850-1935) ⁽¹⁰⁾   describen el fenómeno de la Anafilaxia en 1902 y Clemens von Pirquet (1874-1929 ) ⁽¹¹⁾. crea el concepto de Alergia, en 1906

Antes de que Richet describiera el fenómeno de la anafilaxia, ya Magendie, en 1839,   había señalado que los conejos podían morir  después de inyecciones repetidas de albúmina de huevo. Posteriormente  otros autores, como Koch en 1890,  von Behring en 1893, Flexner en 1894 y Richet y Hericourt en 1896, observaron que las inyecciones repetidas de tuberculina, toxina diftérica, suero humano  y suero de anguila, respectivamente, eran capaces de provocar serias reacciones e incluso matar a los animales de

experimentación. Sin embargo tales observaciones concluyeron sin 

explicaciones acertadas y sin que tuvieran repercusión alguna.

Fueron los trabajos de  Richet y Portier, en 1902, iniciados en su comunicación “De l´action anaphylactique de certains venins”  los que llamaron la atención sobre cómo se desarrollaba la hipersensibilidad en un animal.

Por aquella época, la medicina había logrado uno de sus mayores éxitos con la obtención y aplicación del suero antitetánico, pero sobre todo del antidiftérico que había salvado la vida de miles de niños. Por ese motivo von Behring ( 1854-1917) había obtenido el primer premio Nobel de medicina y fisiología, en el año 1901.

Richet y Portier estaban interesados, así también, en la obtención de una vacuna y un  suero que neutralizara el efecto de la toxina de las  fisalias que tocaban, durante el buceo, a los  buscadores de perlas.

En realidad el interés último lo tenía un personaje de la época, el príncipe Alberto de Mónaco, quien estaba interesado en la pesca de perlas en las inmediaciones de las islas Azores. Como los pescadores de las  mismas tenían que bucear profundamente y pasar bastante tiempo en el agua para conseguir las ostras del fondo marino, corrían el peligro de ser tocados por las fisalias con los consiguiente contratiempos de dermatitis, urticaria y/o shock. El príncipe Alberto de Mónaco era una autoridad en el estudio de la vida marina. Dueño del casino homónimo, invertía grandes sumas de dinero, obtenidas de sus ganancias, en mantener un yate lujoso el “ Princess Alice “ en el que había montado un verdadero laboratorio flotante. Invitó,  entonces,  a Portier, zoólogo y a Richet, fisiólogo, a un viaje, mezcla de recreo y de estudio, a que estudiaran las propiedades tóxicas de las fisalias. Hicieron así una excursión,  a las islas Azores, para conseguir un suero antitoxina que neutralizara la toxina de las medusas. Comenzaron  a hacer las primeras experiencias a bordo,  de las que dedujeron que de los tentáculos urticantes de las fisalias podían obtenerse extractos acuosos o glicerinados que resultaban sumamente tóxicos para los conejos y los patos.

Richet era profesor de fisiología, de gran prestigio y hombre de grandes inquietudes.  Había ideado el suero fisiológico y era amante de las letras y de la música. Había  compuesto, incluso, dos obras teatrales “Sócrates” y “Circe” y compuso “ Las fábulas para grandes y chicos”. Escribió “ La selección humana” y dos tomos de un Tratado de Metafísica. Se interesó, también, por la aviación. Fue promotor de la construcción de un avión, en 1890, que logró volar unos cientos de metros.

Regresados a Francia, Richet no pudo hacerse con más fisalias, por lo que prosiguió sus trabajos con tentáculos de actinias que podía conseguir en gran cantidad en las costas de su país. A semejanza con las fisalias cubría  los tentáculos de las actinias  con glicerina. Como las sustancias activas eran muy solubles en esa sustancia, obtenía, por este sencillo procedimiento, varios litros de un líquido sumamente tóxico.

Para la determinación cuantitativa de la toxicidad y dosis mortal de la toxina utilizaron perros en los que observaron que la mayor parte, con una dosis submortal,  morían entre los 4 a 5 días de la inyección. A los perros que no morían se los dejaba hasta una recuperación completa y se los utilizaba, unos días después,  para una segunda experiencia. Apareció, entonces, un hecho sorprendente que motivó la siguiente observación de Richet: “ nuestras experiencias muestran un hecho no previsto: que el efecto anafiláctico tarda en producirse, Si la segunda inyección se realiza poco después de la primera, el animal se comporta como un animal normal. Si esta segunda inyección tuviera lugar 15, 20 o 25 días después de la primera, los perros morían con suma rapidez”   Richet no podía dar una explicación a este fenómeno. Lo único que expresó, como lo dice en su trabajo, fue  que “ muchos  venenos” poseen la notable propiedad de aumentar en lugar de disminuir la sensibilidad del organismo frente a su acción” . Creía, así, que esta propiedad era exclusiva de los venenos o toxinas. Para este efecto notable efecto propuso el nombre de Anafilaxia, en el sentido de desprotección, por oposición a filaxia, que tenía el significado de protección, o sea de inmunidad. Había aparecido una hipersensibilidad que superaba a la misma inmunidad.

La palabra Anafilaxia, y esto era lo importante encerraba una profunda contradicción, y esta consistía en que: una sustancia podía inmunizar y al mismo tiempo estimular de modo enorme la sensibilidad.

Con estos experimentos quedaron claramente establecidos dos hechos: 1º la necesidad de una primera inyección y 2º la necesidad de un espacio de tiempo entre la primera y la segunda inyección.

¿ Porqué, entonces, no ya un breve,  sino un brevísimo artículo, que ocupaba, apenas, dos carillas había provocado tanto revuelo?

La explicación era que Richet había dado a ese fenómeno un nombre especial.

Sir Almorth Right ⁽¹²⁾ recomendaba a las personas dedicadas a un trabajo científico, que designaran con un nombre latino o mejor aún griego, a todo fenómeno que descubrieran, no sólo para recabar la prioridad de su descubrimiento, sino también como trompeteros que concitaran su atención. Se debe agregar a esto que  Alberto de Mónaco había hecho  imprimir en su principado, en el año 1901, unos sellos postales, commemorativos, con la palabra anafilaxia acompañada con  las efigies de él mismo, así como las de Richet y Portier ^{( 13 )}. Es llamativo que tal sello saliera a la circulación bastante antes de que el trabajo sobre la anafilaxia apareciera en una revista científica. No hay duda de que este hecho,  habría contribuido, también,  a llamar poderosamente la atención tanto de legos como de entendidos. En 1913, Charles R. Richet recibió, por sus trabajos sobre la anafilaxia, el premio Nobel.

El fenómeno de Arthus

En 1903, Nicolas Arthus (1862-1945), trabajando en el Instituto Pasteur de Lieja, describe el fenómeno que lleva su nombre ⁽¹⁵⁾.  Consistía en que si las inyecciones, en los conejos,  en lugar de hacerse por vía endovenosa, se hacían por vía subcutánea y se repetían  cada seis días, a la cuarta inyección aparecía en el lugar de la inyección una induración inflamatoria y, posteriormente,  una necrosis. Esta reacción fue interpretada, erróneamente,  por Arthus como una anafilaxia local, que hoy en día, bien conocemos, se debe a inmunocomplejos que se depositan en los vasos.

El otro gran aporte de Arthus apareció en otro trabajo posterior. En sus ensayos utilizó no sólo suero de caballo, sino también leche de vaca. Sin embargo el suero equino resultaba inocuo si previamente el conejo había sido inyectado con leche de vaca e, inversamente, la leche de vaca era inocua si al conejo se lo había tratado, previamente, con suero equino. Con esto introdujo el concepto de especificidad, es decir que la sustancia utilizada para el desencadenamiento de la reacción debía ser idéntica a la sustancia empleada en el tratamiento previo. Esta ley se mantiene para sustancias, aparentemente, diferentes, que comparten epitopes semejantes.

Con estas experiencias se dejó sentado, también, que esta capacidad de inmunizar y al mismo tiempo estimular excesivamente la sensibilidad, no era privativo de las toxinas.

De ahí se extrajeron las siguientes conclusiones: 1º) la sensibilización era específica; 2º) Era necesario un espacio de tiempo entre una primera y una segunda inyección; 3º) Cada especie animal reaccionaba de una manera diferente; 4º la anafilaxia era debida a los anticuerpos desarrollados como consecuencia de la introducción de una sustancia extraña.

Sin embargo la contradicción seguía. Cómo los anticuerpos podían proteger, creando inmunidad, y por otro lado desproteger, provocando, al mismo tiempo, hipersensibilidad, ya fuera del tipo anafiláctico o de otro tipo como el fenómeno de Koch.

NACE  LA  ALERGIA.

La Alergia nace el día 24 de julio de 1906, en la página 1457, volumen 30, de la revista  Münchner Medizinische Wöchenschschrift ( Medicina  Muniquesa Semanal).

Von Pirquet ya conocía algunos fenómenos de hipersensibilidad,  como la anafilaxia, la reacción de Arthus, la enfermedad del suero y el fenómeno de Koch, entre otros.  Postuló, entonces, que un primer contacto con algunas sustancias podía dar origen a un estado de inmunidad, sin injuria alguna para el organismo, ya fuera animal o humano pero, a veces,  un segundo contacto podía provocar una hipersensibilidad, con injuria tisular. En el primer caso, el desarrollo de inmunidad sería para von Pirquet la manera normal de reaccionar, en el segundo caso sería una manera diferente, otra (αλλος)  reacción (εργων); sería una alergia. La inmunidad y la hipersensibilidad pueden estar, por consiguiente, estrechamente vinculadas, decía von Pirquet y agregaba: “La persona vacunada contra la viruela se conduce respecto de la linfa de la vacuna ; el sifilítico, respecto del virus de la sífilis; el tuberculoso, respecto de la tuberculina, y la persona inyectada con suero, respecto de este mismo suero, de un modo distinto de aquella que no ha estado previamente en contacto con tal agente. Sin embargo, no es insensible a él. Sólo podemos afirmar de ella que su facultad de reacción ha sufrido un cambio. Para este concepto general de reactividad alterada, proponemos el nombre de  alergia”. El vacunado contra la viruela, el tuberculoso, el individuo inyectado con suero, se vuelve alérgico para la respectiva sustancia extraña.

Una sustancia extraña que, después de una o más aplicaciones, estimula al organismo a cambiar su modo de responder, decía von Pirquet, es un alérgeno. Este término tiene su origen en la palabra antígeno y  designa a toda sustancia capaz de provocar la formación de un anticuerpo.

En el último párrafo de su artículo, llama la atención sobre esta manera diferente de reaccionar inmunológicamente y sugiere que se profundice en su estudio para aclararla.

La transmisión pasiva de la anafilaxia

Después del año 1903, se sucedieron numerosos e importantes trabajos en los que se observaba que la anafilaxia podía desencadenarse con diversas sustancias. El animal preferido para estas experiencias fue el cobayo, por tener la característica de poder sensibilizarse con facilidad. Muchas experiencias se realizaron, también, con conejos, ratas, perros y caballos. Desde un primer momento llamó la atención que cada especie animal presentaba una reacción propia, más o menos diferenciada de la reacción correspondiente a cualquier otra especie. Así en el cobayo predominaba el gran espasmo bronquial; en el conejo la contracción arteriolar pulmonar y el tromboembolismo, y en el perro la afectación hepática con gran espasmo de las venas suprahepáticas; en todas ellos, la gran hipotensión.

En el año 1905, Clemens von Pirquet y Bela Shick (1877-1967) habían escrito una monografía sobre la enfermedad del suero en los seres humanos ⁽¹⁴⁾  en la que sostenían que la fisiopatología de la enfermedad no se debía  al antisuero, solamente, sino a una reacción de hipersensibilidad provocada por la unión del antígeno del suero  con el anticuerpo que lo había provocado.

En 1906, Milton J. Rosenau (1869-1946) y Jonh Anderson (1871-1958), fisiólogos norteamericanos, logran, por primera vez, en el cobayo, el shock anafiláctico  con alimentos,  como la leche y el huevo. En 1906, Richard Otto (1872-1952), continúa los trabajos de Theobald Smith.(1859-1934), ya fallecido,  y obtiene el shock anafiláctico, en el cobayo, con suero de caballo. En su memoria,  Otto denominó a éste experimento, fenómeno de Theobald Smith. Estas experiencias demostraron que la anafilaxia no era una propiedad exclusiva  de las toxinas o venenos sino que, también podía provocarse con otras sustancias, incluso con alimentos.

Después de la observación de los fenómenos anafilácticos se planteó el interrogante de qué cambios  habían ocurrido en el organismo animal a causa de la inyección preparante que llevaban al shock, al aplicarle la segunda inyección o desencadenante.

Von Pirquet y Shick  (1897) habían observado que si se inyectaba , localmente, suero de conejo sensibilizado al suero de caballo, en la oreja de un conejo y veinticuatro horas después  se le administraba en el mismo lugar suero de caballo, se producía un edema local. Pocos años después, Otto,  en el cobayo, Nicolle, en el conejo y Richet, en el perro, lograron la transmisión pasiva generalizada por inyección previa por vía endovenosa o peritoneal de sueros sensibilizantes  y que tales animales reaccionaban con fenómenos de orden local o general a una segunda inyección. Así se observó que cuando se transfundía el suero de un animal sensibilizado a una sustancia, a otro animal de la misma especie, éste quedaba sensibilizado por un corto período de tiempo a dicha sustancia; era la anafilaxia pasiva. Sin embargo dicha sensibilización no se obtenía en forma inmediata a la transfusión sino, que había que esperar varias horas o días para que  la inyección desencadenante la pusiera en evidencia. A ese tiempo se lo llamó, .período latente. De ahí se dedujo que la reacción no se producía en la fase humoral, y que era necesario ese período latente, para dar tiempo a que el anticuerpo sensibilizante se fijara en algunas células. Se transformarían así, en anticuerpos sesiles, lo que estaría de acuerdo  con la genial teoría de las cadenas laterales de Erlich (1854-1915). A continuación,  la llegada del antígeno daría lugar  a la unión antígeno-anticuerpo y la consecuente reacción. Se dedujo, entonces, que era una reacción tisular, mediada por una unión previa, antígeno-anticuerpo. Además, se observó que, aún cuando las sustancias sensibilizantes fueran las mismas, cada especie animal reaccionaba de manera diferente.

Von Pirquet,  había englobado a la anafilaxia dentro del concepto de alergia, como un fenómeno más de la hipersensibilidad inmunológica,.

La  transmisión pasiva de la anafilaxia en el humano.

La primera transmisión pasiva de la anafilaxia en el hombre fue totalmente accidental. Ramírez ⁽¹⁶⁾, médico neoyorquino, describe, en 1919, que, a un paciente de anemia perniciosa se le había transfundido sangre de una persona que padecía de asma. Dos semanas después sale a dar un paseo en un coche a caballos y es presa de un ataque de asma. Ramírez investiga, entonces,  y encuentra que al hacer las pruebas epicutáneas al dador, éste era sensible al pelo  de caballo, lo que confirmaba la transmisión de los anticuerpos sensibilizantes. Esta sensibilidad transmitida fue pasajera, pues sólo duró unos pocos días...

Otro paso importante en el estudio de la transmisión pasiva en el hombre fueron las experiencias de Praunitz y de  Küstner (P-K), publicadas en 1921⁽¹⁷⁾.  Küstner era sensible al pescado

hervido, le producía urticaria , pero no lo era al pescado crudo ni al polen. Praunitz lo era al pólen, pero  no al pescado.

Se le inyectó a Küstner por vía intradérmica  0,1 ml  del suero de Praunitz y a las 24 hs se inyectó, en el mismo lugar el  extracto de polen, apareciendo a los 15 minutos una pápula. Del mismo modo, se inyectó a Praunitz 0,1 ml del suero de Küstner y a las 24 hs un extracto del pescado hervido, apareciendo también, a los 15 minutos una pápula. Es importante destacar que en el caso de Küstner, el hervor del pescado había  originado una modificación de la molécula de la carne de pescado,  transformándola en alergógena, ya que el pescado crudo no le provocaba reacción alguna. Todo esto indicaba que debía haber un anticuerpo causante de la reacción.

El método de Praunitz y Küstner, para la  transmisión pasiva cutánea en el hombre, permitió durante muchos años el estudio de la especificidad de  numerosas sustancias alergénicas,  los mecanismos para inhibir la reacción y para probar nuevos medicamentos antialérgicos, sobre todo antihistamínicos. Cuando se observó los peligros que entrañaba esta técnica, para la transmisión de enfermedades ocultas del dador, dejó de utilizarse, y se la  reemplazó, para seguir el estudio de la reagina, con la técnica de la anafilaxia cutánea pasiva (passive cutaneous anaphylaxis) en el cobayo, desarrollada por Ovary Zoltan (1907-2005) a partir de 1953⁽¹⁸⁾ y conocida en la literatura sajona por las siglas PCA.  Esta técnica consistía en inyectar por vía intradémica a un animal, el suero sensibilizado  de otro animal, y entre 24 y 72 hs. después, por vía endovenosa, el antígeno correspondiente, mezclado con tinta azul de Evans. Para estudiar la IgE humana no podía utilizarse el cobayo ya que su piel no fijaba la IgE humana. Se utilizó, entonces, el mono  ya que su  piel aceptaba la IgE humana La reacción del antígeno con el anticuerpo fijado en la piel, causaba la liberación de mediadores  que, aumentando la permeabilidad capilar en el lugar, provocaba la aparición de una mancha cuya área medía la intensidad de la reacción anafiláctica.

Numerosos estudios trataron, entonces, de identificar qué anticuerpo era el que portaba la capacidad reagínica

La Atopia de Coca.

En 1923 Coca introduce el término Atopia⁽¹⁹⁾ para designar a un grupo de enfermedades “fuera de lugar o extrañas” como la fiebre del heno, el asma y el eczema. Consideraba que eran propias de la especie humana; que la Anafilaxia era propia de los animales por la vía experimental y que no se daba en ellos, espontáneamente. La atopia, decía Coca, es propia de los humanos. Negaba, además,  la existencia de anticuerpos en la misma.

Alergia y atopia.

Coca separaba otro grupo familiar atópico de pacientes, no reagínicos, con reacción a alimentos.  Se daba así base a una separación neta entre estos dos fenómenos, atopia y anafilaxia. La atopia, propia de la especie humana, sin anticuerpos demostrables, y anafilaxia exclusiva de los animales; era la hipótesis Dualista. Doerr  y Hansen ⁽²⁰⁾, en Alemania, sostenían, en cambio, que tanto la anafilaxia como la alergia tenían una base inmunopatológica común; era la hipótesis Unicista.

Después del caso relatado por  Ramírez y así como de las experiencias de Praunitz y Küstner, Coca tuvo que aceptar que la atopia se transmitía. Pero alegaba que no era  debida a un anticuerpo sino a algo distinto que denominó “reagina”,⁽²¹⁾ por su semejanza termolábil con la reagina  de la reacción de Wasserman, en realidad el complemento  y decía “es aconsejable evitar el término anticuerpo” ya que “no hay evidencia de que estos cuerpos aparezcan como resultado de una estimulación inmunológica”. A pesar de lo erróneo de estos argumentos el término Atopia fue adoptado con entusiasmo, sobre todo, por los autores norteamericanos. Sin embargo, más tarde, en 1947, Cooke ⁽²²⁾ en un simposio, juntamente, con Coca, sugiere que “it should be dropped from use to avoid further confusion”. En 1958,  el mismísimo Coca ⁽²³⁾ en su libro “The pulse test”, para referirse a la fiebre del heno, al asma y a la urticaria abandona el término Atopia, y  nombra a dichas enfermedades como alérgicas y a los causantes de los síntomas alérgicos como alérgenos. Textualmente expresa “you will know that allergy no longer means merely hay-fever or asthma or an outbreak of hives” y en todo su libro no habla de estas enfermedades como atópicas sino como alérgicas.  Sherman ⁽²⁴⁾, en 1968, opinaba que “its  use had gradually decrease until after 20 years,  it was virtually abandoned, except for de designation of adult infantile eczema as atopic dermatitis”. También Oehling⁽²⁵⁾, en 1995, expresaba que el término atopia no transluce, en la actualidad, el concepto original de Coca.

IDENTIFICACIÓN DE LA REAGINA COMO UNA INMUNOGLOBULINA; la IgE.

Desde que se tuvo el convencimiento de que la reagina debía ser un anticuerpo y que se podía transmitir pasivamente, se hicieron innumerables  estudios con  el intento de aclarar qué tipo de anticuerpo era el que portaba la capacidad anafiláctica de la  reagina. La reagina, había recibido, también, otros nombres según la preferencia de cada autor, como: anticuerpo homocitotrópico, anticuerpo anafiláctico, reagina atópica y anticuerpo reagínico.

El avance tecnológico permitió, entonces, a partir de los trabajos de Tiselius y Rabat ⁽²⁶⁾, en1939,  separar con cierta pureza las distintas clases de inmunoglobulinas, entre ellas la fracción con poder de anticuerpo. Así Heremans y Vaerman ⁽²⁷⁾,en 1962,  llegaron a pensar que habían identificado a la fracción β₂A (IgA) con la reagina.

Por otra parte Binaghi ya había demostrado, por primera vez, en 1964, la existencia del anticuerpo reagínico, responsable de la anafilaxia,  en las ratas y en otros vertebrados ^(28,29).

El matrimonio Ishizaka ^(30,31,32) había estudiado la IgA y encontrado que la absorción de la IgA con un suero anti-IgA era incapaz de sensibilizar la piel humana. Había, pues, fuerte evidencia de que la IgA no portara la capacidad reagínica. Para seguir con  su estudio tomaron el suero de un paciente muy sensible a la ambrosia, con gran contenido en reagina. Absorbieron luego el suero obtenido con mielomas de IgG, IgA, IgM e IgD y comprobaron que todavía tenía capacidad reagínica. a pesar de haber sido eliminadas todas las inmunoglobulinas conocidas. Inversamente, tomaron un pool de diez pacientes sensibles a la ambrosia y lo absorbieron con un suero anti-IgE que no contenía anticuerpos contra IgG, IgA, IgM o IgD y observaron que dicho pool había perdido su actividad reagínica. Posteriormente, en 1967, fueron capaces de aislar e identificar las propiedades fisicoquímicas de esta nueva clase de inmunoglobulina.

Poco después, también en 1967, Johansson y Bennich ^(33,34) descubren un nuevo mieloma al que denominan IgND, por las iniciales de su portador. Intercambiando materiales de estudio ambos grupos llegaron a la conclusión de que la reagina y ese mieloma eran proteínas  idénticas, con lo que se confirmaba que se había descubierto una nueva clase de Inmunoglobulina a la que se denominó, oficialmente, IgE, por medio de un boletín de la Organización Mundial de la Salud ⁽³⁵⁾.

Se tomó, entonces. a la IgE como un importante parámetro de las enfermedades  alérgicas en el sentido de poder MEDIR, comparar y seguir la evolución de las mismas. Se puede decir que con el descubrimiento de la IgE hay un antes y un después en el campo de la Alergología.

La identificación de la IgE ha permitido estudiar  sus propiedades físico-químicas, su cuantificación,  su función biológica, su actividad, los lugares de su formación y su regulación

En cuanto a sus propiedades fisicoquímicas ⁽³⁶⁾  ya se  sabía que era termolábil, pero su posterior aislamiento permitió determinar otras características como su peso molecular de 196.000, su coeficiente de sedimentación de 8S,  y que sus  cadenas livianas y pesadas estaban constituidas en su mayor parte por lisina y metionina ⁽³⁷⁾ con un contenido en carbohidratos del 10,7%. No atravesaba la placenta, no fijaba complemento, se adhería, hasta treinta días,  al mastocito,  y tenía una vida media en el suero de 1,5 a 3 días.

En su estructura ⁽³⁸⁾ se ha podido establecer que en su cadena pesada hay cuatro dominios a semejanza de la IgM y a  diferencia de la IgG y de la IgA que tienen tres dominios. Este dominio cε_2, reemplaza al sector bisagra de la IgG y conforma una curvatura a la molécula que permite que ese dominio se adhiera fuertemente al FcεRI. Como resultado hay una lenta disociación del complejo IgE-FcεRI y por lo tanto una persistente sensibilización alérgica del mastocito. 

En cuanto a su medición en el suero, el dosaje de la IgE, en su momento llamada reagina, se hacía por métodos indirectos y poco precisos ya fuera  por la técnica de la P-K o de la PCA, pero el hallazgo por Johansson y Bennich del mieloma (ND), que se identificó, físicoquímicamente, .luego, con la IgE, permitió obtener, a partir de este mieloma, antisueros  muy puros. Sin embargo, las técnicas habituales de inmunodifusión, dadas las muy pequeñas cantidades de IgE en el suero, no permitían su cuantificación por lo que hubo que recurrir a la marcación radioactiva de las anticuerpos anti-IgE que fueron la base para desarrollar técnicas, in-vitro,  muy precisas para su determinación total, como el PRIST, por radioinmunoensayo, y el ELISA, por enzimoinmunoensayo, así como  el  RAST , también por radioinmunoensayo, para la valoración de la  IgE específica.  Otros métodos utilizados en alergología son: el immunoblotting y la citometría de flujo ⁽³⁹⁾.

Actualmente se anota  la concentración de la IgE en el suero en UI/ml o en KU/L y se ha establecido, arbitrariamente que 1 Unidad Internacional es el equivalente a 2,4 ng.

Johansson ⁽⁴⁰⁾ demostró por primera vez, en 1967, que, en el asma alérgica, la IgE podía estar aumentada hasta un séxtuplo, en comparación con las personas normales.

Un trabajo clásico, del año 1981, en lo que respecta a la valoración de la IgE entre adultos sanos y con alergia, fue el publicado por Zettreström y Johansson ⁽⁴¹⁾ en el que determinaron, por PRIST, la concentración de IgE y establecieron que un valor superior a 100 KU/L  era una fuerte evidencia de enfermedad alérgica, mientras que un valor inferior  a 20 KU/L indicaría ausencia de  alergia. Sin embargo entre las personas con alergia, un 20 % podían tener niveles bajos de IgE y un 20 % de las personas sanas podían exhibir niveles altos de IgE.

Se ha observado que, además de las enfermedades alérgicas, la IgE  también está incrementada en algunas inmunodeficiencias como en los síndromes de Wiskot-Aldrich, Nezelof,  y Di George, en la lepra, en el Hodking, en la aspergilosis pulmonar, en el síndrome de la hiper-IgE  y en algunas parasitosis sobre todo en las infestaciones crónicas por helmintos. En poblaciones altamente infestadas por estos parásitos ⁽⁴²⁾ con niveles muy altos de IgE, IL-4, IL-5 e IL-13 la prevalencia de reacciones alérgicas era muy baja, lo que lleva preguntarse si el exceso de IgE no específica, para los alérgenos, al saturar la superficie del mastocito, impediría el contacto de  los alérgenos con la IgE específica, evitando así la activación del mastocito.

Quedaba por demostrar la identidad biológica entre el mieloma  ND y la IgE, y la función anafiláctica de la IgE, propiedades que Standworth  verificó, en 1967, con las pruebas de bloqueo de la  PK ⁽⁴³⁾.

Respecto a su actividad ⁽⁴⁴⁾, la IgE es un anticuerpo univalente, es decir tiene una avidez muy débil por el antígeno específico y por lo tanto es incapaz de formar complejos de gran tamaño, precipitantes, que puedan dañar los vasos. Además  por cada molécula de IgE existen  30.000-50.000     moléculas de IgG.  Por lo tanto, la probabilidad de que en la fase humoral se formen complejos de IgE es casi nula. ¿Cómo, entonces, la IgE tiene una actividad biológica tan importante como la actividad anafiláctica, que es de un gran sensibilidad? A diferencia de las otras inmunoglobulinas, la IgE se  fija con gran avidez en los receptores de alta afinidad de superficie , FcεR1, de la membrana de cada mastocito en número de 100.000 a 500.000. Esto hace que, ahí, las moléculas de IgE estén muy próximas entre sí y la posibilidad de que el alérgeno reaccione con dos moléculas de IgE es alta lo que da lugar, luego, a la activación del mastocito. Esto explicaría porqué los anticuerpos IgE actúan únicamente después de fijarse en los receptores y cómo a través de una serie  de reacciones enzimáticas intracelulares,  el mastocito libera una serie de mediadores.

Sin embargo la función fisiológica de la IgE no está totalmente aclarada. Son bien conocidas sus acciones; anafiláctica en combinación con los mastocitos y antiparasitaria en conjunción con los eosinófilos. La IgE por medio del eosinófilo,  es la respuesta del huésped a los parásitos, pero, por medio del mastocito, está  dirigida inapropiadamente a otras sustancias del medio ambiente que son, por otra parte, en el individuo normal, inocuas. Los helmintos segregan enzimas para facilitar. la digestión de los tejidos del huésped. El sistema inmune, entonces,  parecería  estar preparado para detectar otras posibles enzimas como  las enzimas digestivas de los ácaros, tan frecuentes en la patología alérgica de las vías respiratorias.  

Sin embargo, además de su  acción perniciosa en la anafilaxia, se estima que, la IgE,  debido a su presencia en todos los vertebrados superiores debe  tener un papel fisiológico esencial para la supervivencia del individuo. Su existencia  alrededor de los capilares de la piel juntamente con el mastocito y sobre todo de los capilares de las mucosas ha hecho pensar  que sea capaz de provocar una microinflamación local en donde la histamina jugaría un papel importante como reguladora de la microcirculación ⁽⁴⁵⁾.

La IgE se une, principalmente,  al mastocito y a otras células del sistema inmune por medio de

receptores específicos. Se han encontrado dos tipos de receptores para la IgE ⁽⁴⁶⁾.; el de alta afinidad y el de baja afinidad. El receptor de alta afinidad, FcεRI, está presente en los mastocitos, los basófilos, los eosinófilos y las células de Langerhans. El receptor de  baja afinidad, FcεRII o CD23,  se  encuentra  bajo  dos isoformas, el FcεRIIa (CD23a) y el FcεIIb (CD23b). El  CD23a se encuentra sólo en las células B ^(47,48), mientras que el CD23b se expresa en células T, monocitos, macrófagos, eosinófilos, plaquetas y células de Langerhans. Estos han sido llamados, también, receptores de activación para diferenciarlos de otros con actividad inhibitoria. Por otra parte la presencia de  receptores, para la IgE,  en numerosas células  del sistema inmune, que no poseen gránulos para descargar mediadores, hace pensar que esos receptores tengan un papel importante en la regulación de la respuesta inmune como la captación de antígenos por las células de Langerhans ⁽⁴⁹⁾  y en la  autoregulación de la  misma IgE

Sobre los lugares de formación de la IgE, Tada e Ishizaka ⁽⁵⁰⁾, en 1960, encontraron que las células plasmáticas productoras de γE predominaban en las mucosas respiratoria y gastrointestinales. Además, los centros germinales de las amígdalas, de las adenoides y de  los ganglios linfáticos regionales bronquiales y mesentéricos contenían, también, γE.

En lo que respecta a la producción de IgE, Tada y col. ⁽⁵¹⁾ verificaron, por primera vez, en 1971,  que la misma estaba controlada por mecanismos de regulación ya que al irradiar  ratas,  aumentaba  su concentración por destrucción de linfocitos T supresores. Mosmann, además, estableció, en 1986, basándose en modelos murinos ⁽⁵²⁾, que hay dos clones celulares llamados TH1 y TH2, cada uno  productor de citoquinas específicas, en el que el predominio de uno de ellos inclinaba la reacción alérgica en uno u otro sentido, ya sea hacia la reacción retardada o hacia la reacción inmediata, respectivamente.

El  grupo celular TH-2 tendería  a la producción de las citoquinas IL-4,  IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13 con aumento de la IgE y de la IgG_1, de los mastocitos y de los eosinófilos, favoreciendo así  los fenómenos de la reacción  inmediata.

El Grupo TH-1, segregaría IL-1 e IFN-γ que aumentan la inmunidad celular. Produce, además,   IL-2, e IFN-β, ayudando a las células B en la producción de IgG_2.   Inhibe al grupo TH2 con tendencia a disminuir la formación de IgE y la respuesta inmune humoral. Se ha establecido, también, que la misma IgE en juego con el fragmento CD23, ya sea fijo a la membrana o en su estado soluble, participa por un mecanismo de autorregulación en su propia síntesis ^(53,54).

Se han realizado numerosos estudios genéticos  para precisar qué cromosomas y qué genes puedan estar relacionados con la IgE y con el asma y se ha encontrado que la razón es poligénica, con varios cromosomas involucrados como los 5q, 6, 12q, 11q, 13 y 14 ^(55,56). Este es el motivo por el que una posible terapia génica, al ser varios los cromosomas involucrados será muy difícil de llevar a cabo, a diferencia de las enfermedades de origen monogénico.

Asimismo se ha investigado  la importancia de las moléculas de adhesión en el desarrollo de la inflamación alérgica, particularmente  la ICAM-1⁽⁵⁷⁾ (intercelular adhesion molecule). Existen innumerables  estudios a nivel molecular sobre distintos aspectos de la cascada alérgica ya sea sobre los factores que estimulan o inhiben la formación de la IgE o neutralizan su acción ⁽⁵⁸⁾; sobre la liberación de mediadores por el mastocito; sobre los antagonistas de la histamina y de los leucotrienos; sobre los polimorfismos de los receptores adrenérgicos β2⁽⁵⁹⁾, o sobre las  nuevas moléculas de corticoides, entre otros. Esto nos llevará al estudio de los genes que comandan todas estas acciones y a una  terapéutica individual, summum de todo tratamiento.

Por otra parte, algunos autores han señalado la influencia del sistema neuroendocrino en la síntesis de la IgE ⁽⁶⁰⁾

El mastocito.

El mastocito fue descubierto por Erlich, en 1879,  quien le dio, en alemán,  ese nombre (matz, cebada y zellen, célula) al creer que los gránulos encontrados en su interior eran producto de una exagerada fagocitosis  por lo  que se le llama, también, en español célula cebada y  en inglés mastcell. Los mastocitos derivan de las células progenitoras hematopoyéticas  CD34⁺ de la médula ⁽⁶¹⁾ ósea y, a excepción de una pequeña parte que se queda en la misma, el resto sale a la circulación en forma agranular  y entra luego en los tejidos periféricos donde completan su diferenciación y maduración regulada por diversos factores fisiológicos o patológicos ⁽⁶²⁾ .

Participan, especialmente, en las reacciones de hipersensibilidad inmediata, considerándose que es el núcleo central de las mismas pero también se han descrito interacciones entre mastocitos con células T, con células endoteliales y con el músculo liso bronquial ⁽⁶³⁾. El mastocito  es  responsable, entonces, de los fenómenos anafilácticos como consecuencia de la liberación de los mediadores.  Algunos autores sostienen este protagonismo de los mastocitos ya que han encontrado que en los ratones con déficit congénito de dichas células no se puede desencadenar la anafilaxia ⁽⁶⁴⁾.

La importancia de los mastocitos y basófilos fue establecida, en 1953, por los ingleses James F. Riley y Geffrey B. West ⁽⁶⁵⁾ los que  demostraron que la principal fuente de histamina son los gránulos de estas dos células.

A partir de 1986 se diferenciaron dos clases de mastocitos^(66,67); los localizados en la piel (MC _T) y los situados en las mucosas (MC _TC). Los MC_T, liberan triptasa y los MC_TC liberan triptasa y quimasa

La capacidad para liberar los mediadores se ha encontrado que puede variar mucho  de unas personas a otras; es, la llamada por los autores sajones releasability⁽⁶⁸⁾ La base bioquímica de ese concepto es que la cantidad de mediadores, liberada por el mastocito o por el basófilo, es independiente del número de moléculas fijadas en sus superficies y que la misma es una propiedad intrínseca del mastocito, propiedad  a la que hoy día se está prestando gran atención.

El mastocito por medio de sus receptores de alta afinidad ⁽⁶⁹⁾ adhiere, firmemente, la IgE, a su superficie, hasta 30 días.. Puede llegar a poseer en el humano de 100.000. a 500.000 de estos receptores por cada célula. Además de la histamina y  la  triptasa que son mediadores preformados, hay otros que se liberan  a novo, como las prostaglandinas y los leucotrienos.

La triptasa⁽⁷⁰⁾ se encuentra selectivamente presente en todos los mastocitos. No se encuentra en ningún otro tipo de célula. Su presencia aumentada en el suero es marcador seguro de reacción anafiláctica⁽⁷¹⁾  .

Entre los mediadores nuevamente formados tenemos los derivados del metabolismo de ácido araquidónico; los leucotrienos y las prostaglandinas  Entre las citoquinas liberadas, son de particular interés el TNF-α y las  IL-4. IL-5, e IL-6⁽⁷²⁾Las citoquinas, en general, tienen múltiples acciones de regulación celular sobrepuestas. La respuesta de una célula a una citoquina dada depende de la concentración local de la citoquina, del tipo de célula y de otros reguladores celulares a la que está expuesta simultáneamente.

Se cree que estas células participan en la inmunidad innata por la presencia en su membrana de los Toll like receptor, TLR4 y TLR2, que pueden ser activados por los lipopolisacáridos ^(73,74). Se estima, también, que los mastocitos puedan jugar algún papel en las enfermedades autoinmunes ⁽⁷⁵⁾ Los mastocitos. cumplen, además, otras importantes funciones dentro del sistema inmune ⁽⁷⁶⁾.

 

El basófilo.

El  basófilo deriva, a semejanza del mastocito, de una célula progenitora, CD34⁺, presente en la médula  ósea. Madura en el seno de la misma y pasa luego a la circulación sanguínea, donde tiene una vida media de horas a pocos días.

El basófilo comparte varias propiedades con el mastocito como la presencia del receptor FcεRI, la fijación de la IgE, su posible activación  y la liberación de mediadores.

A pesar de que se conoce   su presencia en la mayor parte del reino animal, su función fisiológica todavía permanece oscura. Como en los roedores los mastocitos son más numerosos que los basófilos y generan una suerte de citoquinas inflamatorias, se ha tenido en poca consideración a estas células en la inflamación alérgica. Sin embargo, en los humanos los basófilos son los que más temprano producen IL-4 e IL-13, ambas, citoquinas del tipo TH-2, importantes para iniciar y mantener la reacción alérgica. Los basófilos, también expresan el ligando CD40 que, en combinación con IL-4 e IL-13 facilitan la transformación de la células B para producir IgE. Los basófilos serían la principal fuente celular para la inicial producción de IL-4, que es vital para el desarrollo de la respuesta TH-2⁽⁷⁷⁾.

La migración de los basófilos a los tejidos y la liberación de sus mediadores coincide con la aparición de la fase tardía de la hipersensibilidad tipo I, contribuyendo al reclutamiento celular y activación de efectos secundarios , en especial eosinófilos, caracterizada por edema de la mucosa bronquial, taponamiento mucoso y presencia de células T activadas que representan el principal origen de citoquinas responsables de la sostenida afluencia celular⁽⁷⁸⁾.

 

El eosinófilo.

El eosinófilo  ya fuera descrito, también en 1879, por Erlich.

El eosinófilo deriva , en la médula ósea, de células  progenitoras, aún no diferenciadas, que expresan en su superficie el marcador CD34.  Desde 1983 se conocen dos clases de eosinófilos⁽⁷⁹⁾.; los normodensos y los hipodensos. Se estima que estos últimos tienen mayor presencia en las reacciones alérgicas. El eosinófilo tiene receptores de distinta afinidad para la IgE; FcεRI, FcεRII. En la reacción anafiláctica, el mastocito  libera una serie de mediadores, entre ellos el factor quimiotáctico para los eosinófilos o LB₄, el PAF, y algunas citoquinas como la Il-4 y la  IL-5. La IL-5 parece participar en la diferenciación de eosinófilos, en la médula ósea. La eotaxina⁽⁸⁰⁾., descubierta en 1993, es una citoquina con gran poder de atracción sobre los eosinófilos. Esta citoquina se origina en las células epiteliales bronquiales⁽⁸¹⁾. La IL-5 juntamente con la eotaxina median la salida de los eosinófilos desde la médula ósea al torrente circulatorio. Se establece así un tráfico de eosinófilos desde la médula ósea a los tejidos lo que hace entrever a la reacción alérgica como una reacción de sistema⁽⁸²⁾.

Una vez en la sangre los eosinófilos podrán dejar la circulación y entrar a los tejidos donde se produce la reacción inflamatoria. Las células endoteliales participan activamente en este proceso de extravasación. La IL-4 producida por los mastocitos y por los linfocitos CD4⁺, en la reacción alérgica, induce la expresión de la molécula de adhesión VCAM-1 en la superficie de las células endoteliales. El eosinófilo, a su vez, expresa constitutivamente la molécula de adhesión VLA-4 y será precisamente la interacción de la VLA-4 del eosinófilo con la VCAM-1 de la célula endotelial lo que permitirá  que, primero, el eosinófilo se adhiera al endotelio, y luego lo atraviese⁽⁸³⁾.

El eosinófilo aparece, entonces en la pared bronquial entre  3 a 6 horas de la provocación  del bronquio con un alérgeno, en lo que se ha dado en llamar reacción asmática tardía que sigue a la reacción de hipersensibilidad inmediata. En esta respuesta tardía los eosinófilos producen leucotrieno C₄  con lo que contribuyen al consiguiente estrechamiento de la vía aérea. Los eosinófilos  liberan, además,  la proteína básica mayor que produce disrupción de la barrera epitelial de la mucosa bronquial, lo que da lugar a una mayor exposición de alérgenos y respuesta inflamatoria que perpetúan la inflamación.

Todo este proceso inflamatorio persistente conduce a un anormal depósito de colágeno subepitelial, hiperplasia e hipertrofia de las células caliciformes, del músculo liso bronquial y de las glándulas submucosas. Estos cambios estructurales de la vía respiratoria son las bases del llamado  “remodelado de la vía respiratoria” que, en la actualidad, está siendo objeto de una gran atención en la patogenia del asma ⁽⁸⁴⁾.Sin embargo, el papel de los eosinófilos en el asma del niño no está bien aclarado, ya que en casos de asma grave no se los encuentra en la mucosa bronquial ⁽⁸⁵⁾.

 

La inmunidad celular

Metchnicoff (1881) había descubierto la fagocitosis, o sea la propiedad de los leucocitos  para englobar activamente a los microbios. Ya se sabía , anteriormente, que podían encontrarse bacterias dentro de los leucocitos pero se pensaba que esto era el resultado de la invasión bacteriana a los glóbulos blancos. Metchnicoff demostró que, en realidad, eran los leucocitos los que habían engullido a los microbios. El experimento de Metchnicoff puede considerarse como el punto de

partida de la inmunología celular.

Las reacciones de hipersensibilidad retardada fueron descritas por Koch (1891). Una primera inyección del bacilo tuberculoso en la piel producía un nódulo subcutáneo en unos diez días, pero una segunda inoculación  producía, 24-48 después, una reacción necrótica que se esfacelaba, dejando una úlcera superficial que cicatrizaba con rapidez. Además, cuando un filtrado de proteínas de un cultivo de un tuberculoso era inyectado en la misma forma producía la misma reacción. Es lo que hoy se conoce como fenómeno de Koch. Esta tipo de reacción, también podía obtenerse con bacterias o sus productos (sensibilidad bacteriana), con proteínas como la albúmina de huevo y con compuestos simples (haptenos) unidos a proteínas (transportadores). 

El concepto que había acuñado Von Pirquet, alergia, era muy amplio. Abarcaba no solamente a la anafilaxia  o reacción inmediata, sino también a otras hipersensibilidades, también de origen inmunológico. Estas otras hipersensibilidades podían diferenciarse de la anafilaxia y del fenómeno de Arthus; por su tardanza en aparecer, por su histopatología y por el hecho  de que no podían ser transferidas pasivamente con el suero. Fue entonces cuando se introdujo el concepto de sensibilidad tuberculínica, celular, bacteriana o retardada dadas sus características morfológicas (pápula indurada) histopatológicas (infiltración celular) y de lectura en el tiempo (24-72 hs)

Landsteiner y Chase (1942) demostraron que la sensibilidad retardada podía transferirse de un cobayo inmunizado u otro no inmunizado, con células del exudado peritoneal. Posteriormente, el mismo Chase (1945). verificó que este tipo de sensibilidad podía transferirse, también, usando células de ganglios linfáticos y del bazo. Sherwood ⁽⁸⁶⁾ en 1960, logra, por fin, esta transferencia con el llamado factor de transferencia.

Hoy se sabe que las células primordialmente responsables de la inmunidad mediada por células son los linfocitos T.

La sensibilidad retardada es, también, principalmente responsable del eczema de contacto y del rechazo de los transplantes.

Se han distinguido dos tipos principales de reacción en la piel, mediados por células; el eczema  de contacto o dermatitis de contacto y la dermatitis atópica.

En la dermatitis de contacto, el antígeno es, generalmente, una molécula de bajo peso molecular, un haptene, también llamado antígeno incompleto que al unirse, a una  proteína se transforma en un antígeno completo, capaz ya de sensibilizar. Este antígeno completo es captado por una célula dendrítica de la epidermis, la célula de Langerhans (1868), que emigra rápidamente por los vasos linfáticos a la zona paracortical del ganglio linfático regional. Allí el antígeno procesado es presentado a las células T dando lugar a células efectoras CD4 antígeno específicas ⁽⁸⁷⁾.

El eczema atópico cuyo mecanismo inmunológico íntimo, no está bien dilucidado, si bien tiene todas las características histológicas de una reacción tipo IV de Gell y Coombs, es, más bien, un concepto clínico

Uno de los principales conceptos  ganados en estos últimos años en el campo de la regulación en el funcionamiento del sistema inmune es que una vez que el sistema inmune es activado por el antígeno, su autorregulación se ejerce fundamentalmente por un conjunto de sustancias solubles segregadas por sus células activadas que actuarían en una forma que recuerda al de las hormonas.

 

La clasificación de Gell y Coombs.

Gell y Coombs, en 1963 ⁽⁸⁸⁾, con conocimientos ya más avanzados sobre el funcionamiento del sistema inmune relacionaron las distintas hipersensibilidades inmunológicas descriptas por von Pirquet, dentro se su concepto de alergia, con diferentes mecanismos inmunopatológicos..

                        Tipo I     Anafiláctica

ALERGIA       Tipo II    Citolítica

                        Tipo III   Arthus

Tipo IV  Tuberculínica

Aquí queda claramente separada la anafilaxia o reacción inmediata, mediada por IgE de los otros tipos de alergia.

La reacción anafiláctica es de reacción inmediata. Se observa ya a los 10-20 minutos  de su provocación. Sin embargo, en ocasiones, se puede observar una segunda reacción, posterior, entre 6 a 12 horas, referida por Dolovich⁽⁸⁹⁾. Sin embargo, ya Hansen⁽⁹⁰⁾, en 1926, había señalado la presencia de esta segunda reacción.   

Primeras relaciones históricas entre  anafilaxia, alergia y la clínica.

Desde que los fenómenos anafilácticos fueron conocidos en los animales, algunos médicos de la época se preguntaron si no se podría relacionar la anafilaxia con ciertos hechos clínicos, ya que a semejanza de la anafilaxia experimental aparecían bruscamente, eran de duración limitada y  no dejaban secuela alguna, tales, la fiebre del heno, la urticaria y los ataques de asma.

En 1906, Wolff-Eisner (1877-1948), en Alemania, sustenta la hipótesis anafiláctica de la fiebre del heno, cuya primera descripción clínica debemos a Bostock en 1817 y cuya causa polínica descubriera Blackley en 1875. Bielard en 1910 sostiene que la urticaria                                                                      se origina por un mecanismo anafiláctico. También Osler, en 1914, estima que el angioedema tiene relación con la alergia y Meltzner, en 1919, relaciona el asma con la anafilaxia,  al observar, en el cobayo, durante el shock anafiláctico, un intenso espasmo bronquial con gran insuflación pulmonar que lo llevaba a la muerte. Todas estas enfermedades eran el prototipo de las enfermedades alérgicas según, así las llamaban,  los autores europeos.

Puestos en la pista de que las sustancias más diversas tenían capacidad para sensibilizar, numerosos investigadores trataron de encontrar qué sustancias eran. Así  se pusieron en práctica diversos métodos para detectar la sensibilización a éstas. Entre los precursores podemos citar a Blackley (1873) quien realizó las primeras pruebas por escarificación; Jadassohn (1894) el primero que utilizó la prueba del parche;  Mantoux ( 1908) con la prueba intradérmica y Storm van Leeuwenn ( 1882-1922) que con  las pruebas por inhalación señaló la importancia de los hongos en la alergia, iniciando de esta manera, las pruebas de provocación bronquial.

Desde 1912 a 1920 varios autores americanos (Schloss, Chandler, Cooke, Coca, Rackeman, Eyermanm Duke y otros) demuestran mediante variadas reacciones en  la piel, el papel de distintos elementos en el asma, la rinitis, la conjuntivitis, el eczema, la urticaria, el angioedema y el shock anafiláctico.. Los agentes etiológicos en la alergia, a nivel del aparato respiratorio, son innumerables, pero entre todos ellos se destacan como principales responsables, los ácaros, componentes alergénicos del polvo doméstico.  demostrados por Voorhoorst y Spiekman en 1967 ⁽⁹¹⁾ .Respecto a la detección de la reacción adversa a medicamentos debemos citar la Prueba de Provocación Progresiva Controlada del Dr. Enrique Mathov ⁽⁹²⁾, aceptada en todo el mundo, y actualizada por la  EAACI en un trabajo de  Aberer y col. ⁽⁹³⁾

Se ha avanzado mucho, también, en el diagnóstico in vitro de alérgenos responsables con la técnica del  RAST (radio allergo sorbent test), el ELISA  (enzimoimmunoanalisis) el immunoblot, y la citometría de flujo

Bases bioquímicas de la alergia tipo I, o hipersensibilidad inmediata.

Gell y Coombs habían dado una base anatomopatológica a los aspectos clínicos  de la Alergia de Von Pirquet. El primero de ellos era el de base anafiláctica. El hecho de que a pesar de ser variadas las sustancias capaces de  producir hipersensibilidad, los síntomas del shock anafiláctico eran constantes en cada especie dada, como  inflamación y espasmo bronquial en el cobayo; espasmo arterial y tromboembolismo pulmonares en el conejo y constricción de la vena hepática en el perro, indujo a pensar que de la combinación antígeno-anticuerpo surgía alguna sustancia común que era la causa de las molestias en cada especie animal. Así, Henry Dale (1875-1968) y Patrick Laidlaw (1881-1940), en 1911⁽⁹⁴⁾, demostraron que la  inyección de histamina reproducía el shock anafiláctico. Más tarde. Schultz y Dale encontraron, en 1913, que un órgano sensibilizado y aislado, como el útero del cobayo,  a pesar de los lavados, reaccionaba en presencia del antígeno y consumía anticuerpos con lo cual demostraron que el anticuerpo responsable estaba fijado a las células.  Sir Thomas Lewis ⁽⁹⁵⁾, En 1927descubre que la triple respuesta (vasodilatación local, edema y eritema), en la piel, estaba originada por la sustancia H, denominada por Dale, histamina  y que la misma  podía liberarse en el momento de la reacción antígeno-anticuerpo.  Best y Dale ⁽⁹⁶⁾, poco después, demuestran, por fin, que la histamina se encuentra preformada en los tejidos y Feldberg, en ese mismo año, muestra su acción en el conejo ⁽⁹⁷⁾. Henry Dale por sus trabajos sobre la histamina, así como, sobre la transmisión nerviosa recibió, en 1936, el premio Nobel.  El término histamina proviene del griego ίςτος (tejido) y αμίνα (amina); la amina de los tejidos. La importancia de los mastocitos y basófilos se estableció, en 1953, por los ingleses James F. Riley y Geffrey B. West, quienes demostraron que la principal fuente de histamina eran los gránulos de estas dos células. La histamina, además de intervenir en la repuesta alérgica inmediata a través del receptor H₁ descubierto en 1966 ⁽⁹⁸⁾, también, es reguladora de la secreción ácida del estómago por el receptor H_2, descripto en 1972 ⁽⁹⁹⁾ y participa como neurotransmisor en el sistema nervioso central por el receptor H₃ descubierto en 1983 ⁽¹⁰⁰⁾. En el año 2000 se encuentra el receptor H₄⁽¹⁰¹⁾  que, parece ser, está relacionado con las citoquinas inflamatorias provocando, sobre todo, la acumulación de eosinófilos. Recientemente se ha detallado el funcionamiento de estos receptores y cómo es su activación e inactivación ⁽¹⁰²⁾.

Kellaway y Trethewile⁽¹⁰³⁾ descubren, en 1940  otra sustancia a la que llamaron substancia de reacción lenta, para diferenciarla  de la histamina, ya que ésta tiene una reacción inmediata sobre los tejidos. Años más tarde se comprobó que no era una sola sustancia sino un conjunto de eicosanoides formados por ácidos carboxílicos insaturados de 20 átomos de carbono con un anillo ciclopentano. Derivan del ácido araquidónico por clivaje de la fosfolipasa A que, posteriormente, por la acción de la lipooxigenasa da lugar a los leucotrienos^(104,105)  y por la acción de la ciclooxigenasa  a las prostaglandinas⁽¹⁰⁶⁾. Por sus trabajos sobre los leucotrienos Samuelsson recibió el premio Nobel en 1982

La triptasa ⁽¹⁰⁷⁾  es la única proteína que se concentra de forma selectiva en los gránulos de los mastocitos humanos, su concentración sérica es de 0,5 ng/ml. Después de una reacción anafiláctica  aumenta sensiblemente su concentración en el suero, pudiendo mantenerse este aumento en el suero hasta 24 hs., más tarde Los niveles plasmáticos de triptasa son un indicador de la actividad de los mastocitos y se correlacionan con la gravedad clínica de la anafilaxia. Es una sustancia muy específica,  liberada sólo  por el mastocito en la  reacción alérgeno-anticuerpo.

Evolución de los tratamientos.

Los tratamientos han seguido dos caminos diferentes; uno de fondo,  o inmunológico (IT)  y otro, 

sintomático, o farmacológico.

La IT desensibilizante se inició con Noon y Freedman,⁽¹⁰⁸⁾ en 1911. Sin embargo fue Bedredzca , quien en 1907, había iniciado un tratamiento desensibilizante, en la enfermedad del suero,  al observar que tras el shock anafiláctico el animal quedaba, por un tiempo, refractario ante la administración de la sustancia sensibilizante

La IT, en los casos en que está justificada  su aplicación y administrada en las dosis de mantenimiento suficientes, modifica la reactividad inmunológica subyacente del individuo.

El atractivo de la IT es  que ofrece un tipo de tratamiento que brinda una disminución de los episodios, una prevención de los ataques e incluso la desaparición a largo plazo o definitiva de la sintomatología, una vez que se alcance la dosis de mantenimiento.

Los medicamentos, en cambio, disminuyen o anulan los síntomas durante su administración pero son incapaces de actuar sobre la evolución misma de la enfermedad.

La IT comenzó bajo la hipótesis de que el polen tenía una toxina responsable de los síntomas ya que, por aquella época, estaba muy  adelantada la obtención de sueros antitoxinas, como el antitetánico y antidiftérico. Esta experiencia de Noon y Freedman, y su éxito, es un claro ejemplo de que la medicina es una ciencia fáctica que, a diferencia de las ciencias formales, se basa en hechos comprobados, aunque la hipótesis teórica sobre la que se fundamenta no sea correcta..

Se está intentado, por otra parte, obtener vacunas más eficientes para que la respuesta inmune  torne hacia el grupo celular sector Th1 en detrimento del Th2 como los alérgenos recombinantes ⁽¹⁰⁹⁾ o la introducción de motivos CpG ^(110). La desensibilización alérgica por vía sublingual, podría usarse en reemplazo de la subcutánea, que agrega a la falta de complicaciones, su comodidad ^(111,112). Este método está ganando adeptos en Europa pero no tanto en EE.UU.  

La IT específica ejercería su acción ⁽¹¹³⁾ a través de una disminución de las citoquinas producidas por las células TH2, con aumento  de las citoquinas producidas por las células Th1 e inducción de las células T reguladoras. Estos cambios, a su vez, llevan a una inhibición de la inflamación alérgica, aumento de las citoquinas que controlan la producción de IgE como el interferon-γ y la IL-12, la producción de anticuerpos bloqueantes IgG y la liberación de citoquinas involucradas en la hiporrespuesta alérgeno específica como la IL-10 y el factor β de crecimiento⁽¹¹⁴⁾. Otras variantes, en estudio, para evitar la inflamación de origen anafiláctico ha sido la anulación de la acción del FcεRII, con  la creación de anticuerpos quiméricos ⁽¹¹⁵⁾.  que impedirían, en el mastocito,  el adosamiento de dos moléculas de IgE y con ello la activación del mismo. Siempre en el campo molecular, se está estudiando la inhibición de la spleen tyrosine kinase (SYK) que se activa en el interior del mastocito al contactar dos moléculas de FcεRI, lo que da  lugar a la liberación de  los mediadores. Tal inhibidor, en experiencias en ratones, previene la activación de los mastocitos y la hiperreactividad bronquial⁽¹¹⁶⁾.

Últimamente se están utilizando anticuerpos monoclonales para neutralizar a la IgE, especialmente, en los casos de asma grave^(117,118). El anticuerpo monoclonal es una de las aplicaciones de la creación de los hibridomas.

La creación  de los hibridomas⁽¹¹⁹⁾, en 1975, y la consiguiente fabricación  de los anticuerpos monoclonales provocó un extraordinario impacto tanto en el campo de la investigación básica como en su aplicación médica,. Cada tipo de  anticuerpo monoclonal va dirigido a un blanco específico y tiene por lo tanto una enorme diversidad de aplicaciones  en el diagnóstico, en el tratamiento del cáncer, en la producción de vacunas y en el campo de la industria y de la biotecnología. Baste señalar como ejemplo que con su aplicación pueden identificarse , por sus marcadores,   la gran diversidad de las células que constituyen el universo del sistema inmune. Es de destacar que Milstein (1927-2002) no tuvo beneficio alguno de su descubrimiento, en un mercado que hoy día mueve 10.000 millones de dólares. Milstein recibió el Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1984.

En la IT contra el veneno de abeja es donde mejor se ha evidenciado  el descenso de la IgE específica ^(120,121).

Para una eficaz IT es muy importante disponer de alérgenos bien caracterizados.  Como la naturaleza de los alérgenos es muy variada, entonces es del mayor interés obtener y disponer de la mayor pureza posible de un alérgeno para su mejor standarización y precisa aplicación terapéutica. Muchos de ellos se han clonado y secuenciado mediante la técnica de DNA recombinante. Estos alérgenos purificados han permitido detectar cuales son los epítopes que reaccionan con los receptores de los linfocitos B y de las células dendríticas. Para unificar criterios respecto a su denominación  la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología (IUIS) propuso que el alérgeno purificado se lo denomine con las tres primeras letras del género, un espacio  y luego la primera letra de la especie,  después otro espacio un número que indique la importancia de alérgeno de modo que el alérgeno principal lleve el número 1. También se le puede agregar su peso molecular expresado en kD. Asi, por ejemplo si nos referimos al gato se denominaría: Fel (felix;género) d (domesticus;especie) 1 (principal epítope) y 35 kD. Si nos referimos al Dermatofagoides pteronyssinus escribiríamos Der p 1 25 kD. Estos fragmentos o péptidos del alérgeno se pueden preparar por recombinación, por síntesis o ser naturales; en cada caso se agrega, respectivamente el prefijo ®, (s) o (n). ^(122,123)

Otro avance a nivel molecular ha sido el hallazgo de epítopes semejantes entre alimentos y otras sustancias. El primer autor que, en 1951, describió cierta similitud alergénica entre alimentos y pólenes, fue Salvador Pisani. Pisani sostenía que en los alimentos, sobre todo en los productos de su digestión, había determinantes antigénicos, o  epítopes, que eran compartidos por otras sustancias, como los pólenes.^(124,125).  Los autores de habla inglesa han llamado a esta coincidencia antigénica,  cross reactivity o reacción cruzada(¹²⁶⁾..La reacción cruzada entre pólenes y algunos alimentos ha dado lugar al llamado pollen-fruit síndrome⁽¹²⁷⁾. Estos alérgenos  alimentarios son glicoproteínas solubles, resistentes al calor y a la proteolisis con un peso molecular de 10-70 kd. Estas características facilitan su absorción a través de la barrera intestinal.  Esto también tiene importancia desde el punto de vista de la IT ya que conociendo la sensibilidad a algún pólen y el o los epítopes   que comparta con algunos alimentos, será importante eliminar a estos de la alimentación para evitar o disminuir las reacciones alérgicas a aquel.

Respecto a los tratamientos sintomáticos es de señalar que los primeros antihistamínicos fueron logrados, en 1933, por Daniel Bovet (1907-1992) y Ernest Fourneau (1872-1949) pero eran muy tóxicos y no se podían utilizar en el ser humano. Bernard Halpern (1904-1978) con sus estudios clínicos, en 1942, observó que otro antihistamínico, benzofenamina o Antergan, poseía, además, acción anticolinérgica y broncodilatadora pero, también,  era todavía demasiado tóxico. Esto hizo  que Bovet consiguiera  sintetizar , en 1944, el maleato de pirilamina o Neo-Antergan que era más efectivo, más específico y menos tóxico⁽¹²⁸⁾. Por estos y otros trabajos, como los referentes a las sulfamidas, Bovet recibió el premio Nobel en 1957.

En 1946 se sintetizan la difenhidramina y la tripelamina y en  1949 la clorfeniramina, entre otros.. Estos antihistamínicos eran efectivos para el control de los síntomas alérgicos conjuntivales y nasales, como el prurito, la rinorrea, los estornudos y la congestión,  así como en la urticaria pero provocaban, sobre todo, efectos  indeseables anticolinérgicos   y moderado o  intensa somnolencia; se los  ha llamado antihistamínicos de primera generación. Para evitar esas reacciones secundarias se han desarrollado, en estos últimos años nuevos antihistamínicos, en una sola toma diaria,   que no  provocan somnolencia, en la mayor parte de los casos, como la ebastina,  mizolastina,  loratadina, desloratadina, cetirizina,  levocetirizina, fexofenadina y rupatadina; son los llamados antihistamínicos de segunda generación. Los antihistamínicos por sus características químicas se han clasificados en seis grupos: etanolaminas, etilendiaminas, alquilaminas, piperazinas, piperidinas y fenotiazinas.

La hidrocortisona y sus derivados fueron empleados en la clínica, desde 1949, a partir de las observaciones de Hench ⁽¹²⁹⁾. El gran desequilibrio electrolítico y hormonal que provocaban  hizo que se investigaran otros derivados sintéticos con menores efectos secundarios. De ahí se obtuvieron la dexametasona, la deltisona, la betametasona y el azacortid.  Un gran avance ha sido la incorporación, desde 1967,  de los corticoides inhalatorios que, en las dosis adecuadas, no producen efectos sistémicos, como la beclometasona, budesonida, fluticasona, flunisonida, mometasona y ciclesonida.

La teofilina todavía es útil en algunos casos de asma y de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.⁽¹³⁰⁾

Oliver y Schäfer demostraron, en 1895, el efecto vasopresor de los extractos suprarrenales. Abel, en 1899,  designó al principio activo adrenalina, y Stolz y Dakin  lo sintetizaron en forma independiente ⁽¹³¹⁾.Su uso está indicado especialmente en el shock anafiláctico. La EAACI recomendó, inyectarla por vía intramuscular.⁽¹³²⁾. El receptor adrenérgico  β₂ está codificado por un gen en el cromosoma 5 y distribuido ampliamente en el tracto respiratorio del que se conocen varios polimorfismos. Posteriormente se desarrollaron fármacos más selectivos sobre los receptores β₂ como el salbutamol y el fenoterol, de acción rápida y breve, unas 4 horas,  y luego los de acción algo más lenta pero de larga duración, unas  12 hs., como el salmeterol y el formoterol.

El tratamiento del asma con β₂ adrenérgicos, de duración corta,  por períodos prolongados de tiempo, puede influir en la exacerbación del asma bronquial luego de períodos prolongados de tratamiento ⁽¹³³⁾. Se cree que esto es debido al polimorfismo de estos receptores en la posición 16 y 17 de los aminoácidos arginina y glicina. El homocigota arginina-arginina respondería pobremente a los β₂ adrenérgicos ⁽¹³⁴⁾.

Los derivados de la atropina como el ipratropio empezaron a utilizarse a partir de la década del 70 ⁽¹³⁵⁾. El bromuro de tiotropio es el anticolinérgico más reciente en el que se ha podido determinar a nivel molecular que es más efectivo en pacientes portadores del genotipo Arg/Arg del receptor adrenérgico β₂⁽¹³⁶⁾

El descubrimiento de los antileucotrienos ha aportado otra arma para el tratamiento del asma^(137,138).

Incidencia de la IgE en la Alergología

El hecho de haber identificado a la reagina con un inmunoglobulina, denominada IgE, ha procurado dos avances significativos en el campo de la Alergología; uno, en el terreno de la investigación básica y otro, en el de  la práctica clínica.

En el campo de la investigación básica ha permitido comprender el mecanismo íntimo de la activación del mastocito y del basófilo; el descubrimiento de los distintos tipos de receptores, de alta y de baja afinidad; de la acción de éstos en células que no liberan mediadores, como la célula de Langerhans e interiorizarse en los mecanismos de su producción y regulación

Desde el punto de vista de la práctica clínica ha permitido valorar su concentración total  en el suero así como para alérgenos específicos; determinar las probabilidades de que una persona sea alérgica o no y determinar la potencia de un extracto con la estandarización, por RAST de los extractos alergénicos para una mayor exactitud de las pruebas cutáneas y un  manejo, más preciso, de la inmunoterapia

Evolución, en cien años, de los conceptos Alergia y Atopia.

Desde la aparición de los conceptos de hipersensibilidad, anafilaxia, alergia y atopia, los mismos se han utilizado de manera indiscreta, lo que ha motivado cierta confusión con respecto a su significado. Esto ha dado  lugar a que la EAACI y luego la WAO y Johansson  se expidieran para aclarar su  significado llegando a la conclusión de que el término atopia debía referirse a la tendencia familiar a producir cantidades elevadas de IgE ante pequeños estímulos alergénicos y no a la designación de las enfermedades alérgicas ^{(139,140,141)}.

Breve biografía de von Pirquet ⁽¹⁴²⁾.

Clemens Peter Freiherr von Pirquet von Cesenatico (1874-1929.), nació en Herschstettem, cerca de Viena.en el seno de una familia aristocrática con miembros destacados en las leyes, la banca y el comercio. Por parte de la madre eran terratenientes con representantes en el parlamento. Vivió en un ambiente cultural de escritores, poetas y deportistas. Su madre influyó mucho para que siguiera la carrera eclesiástica, con los jesuitas, pero después de dos años de preparación en teología y filosofía, von Pirquet se decidió por la medicina, aún a disgusto de sus padres, para quienes la medicina  era una profesión no digna  para un aristócrata austriaco.

Se recibe en el año 1900 y se orienta hacia la pediatría y las enfermedades infecciosas. Trabaja con Theodor Escherich, descubridor de la bacteria que lleva su nombre, Escherichia coli,  y con Heubner  que consigue aislar al meningococo de la meningitis cerebroespinal. También trabaja con Kraus, descubridor de los anticuerpos precipitantes, con lo que von Pirquet se introduce en el campo de la inmunología. Entre 1903 y 1906 hace destacados y originales contribuciones en el campo de la inmunidad y de la hipersensibilidad. Y es ahí a los 29 años cuando enuncia uno de los conceptos más importantes de la medicina moderna, su idea sobre la alergia.

A los 32 años se le ofrece dirigir en el instituto Pasteur, de Paris, un laboratorio experimental, que rechaza por no contemplar la atención de pacientes. Acepta, en su lugar, una invitación como primer profesor de pediatría en la John Hopkins University de Baltimore. Vuelve, luego de un año a Viena, donde ocupa el lugar de Escherich, por fallecimiento de éste, en un establecimiento muy bien dotado, con laboratorios, una escuela para enfermeras de niños, un departamento pediátrico modelo y una cooperativa de investigación para médicos y educadores,

En 1923 vuelve por un año a EE.UU.  y regresa para instalarse en la, entonces, famosa Kinderklinic  (Clínica de niños) de Viena.. Reforma esta clínica integrando la enseñanza con la investigación, y le da importancia a la prevención y diagnóstico de las enfermedades infecciosas y contagiosas. Abre distintas especialidades como hematología, metabolismo, endocrinología, neurología, psiquiatría y radiología y crea un post grado para médicos.

La Kinderklinic, bajo la dirección de Von Pirquet, hizo de Viena el primer centro de atención pediátrica en Europa.

Clemens von Pirquet era un hombre de porte distinguido, con gran encanto personal, que manifestaba compasión, sensibilidad y consideración por los pacientes de cualquier clase social que fuera. Trabajó para el Servicio de Salud de la Liga de las Naciones y fue fundador de su Comité de Higiene Infantil.

A fines de 1920 era una figura nacional, prominente y respetada. Fue nominado para la presidencia de la nueva república austriaca, distinción que  no  consideró seria, sino solamente como una intención honorífica.

Es de destacar las cualidades del carácter de  von Pirquet a la luz de la división entre su vida personal y la profesional. Su mujer era emocionalmente desequilibrada, adicta  a los barbitúricos y rechazada por la familia de Von Pirquet que no la  consideraba a la altura de su clase social.

En 1929, a la edad de 55 años, querido, admirado, y en el pináculo de su carrera, von Pirquet y su mujer se suicidan con cianuro.

Hasta el día de hoy el trágico fin de von Pirquet permanece inexplicable.

Sánchez de la Vega  Wenceslao * y Sánchez de la Vega Ernesto **

 * Jefe del Servicio de Alergia del Centro Gallego de Buenos Aires

 ** Servicio de Alergia del Hospital Fernández

Bibliografía.

   1. Ring J.  History of anaphylaxis. Allergy Clin Immunol Intern. 2003;15:144-48

   2. Egypt and the Ebers papyrus, in Ancestors of Alergy, pag. 38-44. Simons  F

      (ed). New York. Global Medical Communications, 1944.

  3. Ibid

  4. Panzani R C.  Seneca and his asthma: the illnesses, life and death of a Roman   

     stoic philosopher. J of Asthma 1988;35:163-74

  5. Roger Ellul-Micallef. History of asthma, en Asthma, J P Barnes (ed).Lippincott-  

     Raven Publishers, Philadelphia 1997.

  6. Salter Henry. On the treatment of asthma by belladonna. Lancet I 1869;pag.152-153

  7.Bostock J. Case of a periodical affection of the eyes end the chest.     

     Medico-Chirurgical Transactions. 1819;10:161-2

  8.Blackey Charles. Experimental Researches on the Causes and Nature of  

    Catarrhus Aestivus ( Hay-Fever or Hay-Asthma ) en Marc Jackson;   Allergy:The     

    History of a Modern Malady pag.60. Reaction Books LTD.(ed)    London 2006.

  9.Ibid.

10.Portier et Richet: De  l’action anaphylactic de certains venins.  Comp.Rend. Soc.   

        Biol. 1902;54:170-72

11.Clemens von Pirquet. “Allergie”. Münchr Med Wochensrchr.1906;30:1457-8

12.Doerr R. El término técnico, en La Anafilaxia, pag. 2-5. Revista de 

     Occidente (ed). Madrid 1954

13.Rojido G M., Cien años de anafilaxia. Alergol Immunol Clin 2001 ;16:344-348.  

14.Von Pirquet C., and Shick B.  Zur theorie der incubationszeit.Wiener

     Klinische Wochenschrift. 1903;16:1244

15.Arthus M; Injections repetées de serum de cheval chez le lapin. Comp.Rendus Soc  

     Biol. 1903;55;817-25

16.Ramirez M. Horse asthma following blood tranfusion; report of a case. 

     JAMA 1919: 73: 984-85

17.Praunitz y Küstner. Estudios sobre supersensibilidad. En Gell y Coombs. 

     Clínica Inmunológica, pag.750-757  Salvat (ed) Bs. As.1965

18.Ovary Zoltan. Immediate reactions in the skin of experimental animals

     provoked by antigen-antibody ìnteraction.  Prog Allerg 1958;5: 459-463

19.Coca AF, Cooke RA. On the classification of the phenomena of

      hypersensitiveness. J Immunol. 1923:8;163-82

20.Hansen K. Tratado de Alergia.  Labor edit. Bs.As.1946

21.Coca A. Study of atopic reagins. 1925;10:445-464

22.Cooke RA. Allergy in theory and practice.WB Saunders edit.Philadelphia 1947

23.Coca AF. The pulse test. pag. 7. Lyle Stuart (ed) New York 1958

24.Sherman WB Atopy.   In Sherman WB ed. Hypersensitivity, mechanismand

      management. Philadelphia. 1968; pag. 52-53

25.Oehling A. Alergología e Inmunología Clínica, pag 5. Interamericana (ed).

      Madrid 1965.

26.Tiselius A and Kabat A E. An electrophoretoc study of immune sera and purified 

     antibody  preparation. J Exp Med 1939;69:119-13126.

 27.Heremans J F, and Vaerman J P., β_2A globulin as a possible carrier of allergic

       reaginic activity. Nature (London) 1962:193:1091-95.

28.Binaghi R., and Benacerraf B. The production of anaphylactic antibody in the rat.

      J Immunol 1964;92:920-925.

29.Binaghi R. et al  Les anticorps anaphylactics des mamiferes. Bull. Instit. Pasteur.

     1973;71:249-279.

30.Ishizaka, K. Ishizaka, T. and Hornbrook, M. M. Physicochemical properties of     

     human reaginic antibody. IV. Presence of a unique immunoglobulin as a carrier of

     reaginic activity. J. Immunol. 1966 97:75-85

31.Ishizaka, K. Ishizaka, T. and Hornbrook, M. M. Physicochemical properties of  

     reaginic antibody. V. Correlation of reaginic activity with γE globulin antibody. J.  

     Immunol.1996 97:840-853. 29.

32.Ishizaka K.,  Izhizaka T. Identification of γE antibodies as a carrier of

     reaginic activity.  J. Immunol 1967;99:1167-1198.

33.Johansson S.G.O. and Bennich H. Immunologigal studies of an atypical (myeloma)   

      immunoglobulin.  Immunology 1967;13:361-381..

34.A new class of Immunoglobulin en human serum. Johansson S.G.O.,  Bennich H.  

     and Widt L.  Immunology 1967;14:265-272.

35.Une nouvelle clase d´inmunoglobuline humaine, l´inmunoglobuline E.

     O.M.S. Bull. 1968: 38; 151-152.

 36. Ishizaka K., Ishizaka T., Menzel A. E. O. Physicochemical propiertes of

       reaginic antibody. J  Immunol 1967;99:610-618.

 37. Ishisaka K. and Ishisaka T. Human reaginic antibodies and Immunoglobulin E. J 

       Allergy 1968;12:330-363 (lisina).

 38.Van T. Et al. The crystal structure of IgEF_c  reveals an asymetrical bent 

       conformation.Nature Immunol 2002;3:681-68629.

 39.De Weck AL, Sanz ML. Flow Cytometric Cellular Allergen Stimulation Test

      (FAST/ Flow CAST). Technical and clinical evaluation of a new diagnostic test in    

      allergy and pseudoallergy. ACI International 2002; 14: 204-215.

 40. Johansson S.G.O. Raised levels of a new inmunoglobulin class (IgND) in asthma 

      .Lancet 1967;2:951-953

 41. Zettreström O. and  Johansson.  S.G.O. IgE concentrations measured by PRIST in 

       serum of healthy adults and in patients with respiratory allergy. Allergy 

       1981;36:537-547.

 42.Yazdanbakhsh M et al.  TH-2 responses without atopy: immunoregulation in 

      chronic helminth infections and reduced allergic desease. Trends in Immunol.    

      2001;22:372-377

 43. Stanworth D.R. et al.   Specific inhibition of the Prausnitz-Küstner reaction by an

       atypical human myeloma protein. The Lancet 1967;2:330-332.

 44. Binaghi R. Función biológica de la IgE. Arch Arg de Alergia e Immunol  Clin 

       1999;30:8-13

 45. Kohlson G. Aplace for histamine in normal physiology. Lancet 1960;1:67-72

 46. Novak N. et al.  IgE receptors. Curr Opin in Immunol 2001;13:721-726.

 47. Kikutami H, and Kishimoto T. The B lymphocyte receptor  for IgE.  Allergy Clin

       Int News 1989;1:116-119.

 48. Metzger H. and Kinet JP. Model of high affinity receptor for IgE. Allergy Clin Int   

      News 1989;1:119

 49. Novak N. et al. FcεRI engagement of Langerhans cell-like dendritic cells and 

       inflammation dendritic epidermal cell-like dendritic cells induces chemotactic 

       signals and different T-cell phenotypes in vitro. J Allergy Clin Immnunol  

       2004;113:949-957.

 50. Tada T. and Ishisaka K. Distribution of γE-forming cells in lymphoid tissues of 

        human and monkey. J Immunol 1970;104:377-387.

 51. Tada T., Taniguchi M., Okumura K. Regulation of homocitotropic antibody

       formation in the rat.II. Effect of X-irradiation. J. Immunol 1971:106;1012-18.

 52. Mosman et al. Two types of murine helper T cell clone . Definition according to 

       profiles of lymphoquine activities and secreted proteins. J Immunol 1986;136:2348- 

       2357.

 53. The human IgE network. Sutton B J. and Gould H J.  Nature 1993;366:421-430

 54. Geha R. Molecular mechanisms of Immunoglobulin E regulation. Intern Arch   of  

        Allergy and Immunol 1998;115:257-259

 55. Meyers D. Genetics of asthma. Allergy Clin Immunol Int 2001;13:74-75.

 56. Halloway JW and Koppelman GH. Identifyng novel genes contributing to asthma

      pathogenesis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2007;7:69-74

 57. Papi A. Epithelial ICAM-1 regulation and its rol in allergy. Clin Exp Allergy.

       1997:27:721-24.

 58. O´Byrne P M. Cytokines or their antagonist for the treatment of asthma. Chest

       2006;130;244-250.

 59. Wechsler M E. et al.  Β-Adrenergic receptor polymorphism and response to

       salmeterol. Am J Resp  Cret Care Med 2005;173:519-526.

 60. Stadler B M and Furukawa K. Immunoglobulin E regulation beyond the cytokine 

     network.Allergy Clin Immunol  News. 1993;5/6:160-162.

 61. Kirshembaun AS rt al. Efect of IL-3 and stem cell factor on the appearance of  

      human basohil and mast cell from CD34 pluripotent progenitor cells. J Immunol 

      1992;148:772-777

 62. Church M.K., Levi-Schaffer. The human mast cell.  J Allergy Clin

         Immunol 1997; 99:155-160.

 63. Black J (ed) The role of Mast Cells in the Pathophysiology of Asthma. N Engl J 

       Med 2002;346:1742-1743.

 64. Kitamura Y. et al.  The usefulness of mast cell deficient 

       animals for allergy research. Allergy Clin Inmunol News 1991;3:150-151.

 65. Riley J. F. and West G.B. The presence of histamine in tissue mast cells. J Physiol

       1953;120:528-540.

 66. Irani A.A, et al. Two tipes of human mast cells that have subsets with distint neutral  

      protease compositions. Proc Natl Acad Sci USA 1986;83:4464-8

 67. Irani A M., Schwart L. Heterogeneidad de las células cebadas humanas. Allergy

       Proceed. 1995;3:39-44 (ed. española).

68.Marone G.The concept of basophil and mast cell releasability. Allergy Clin

     Immunol News. 1993;5:31-32.

 69. Tkaczyk et al.   FcyRI and other Fc receptors on human mast cell. Allergy Clin

        Immunol Int  2002;14:109-116.

 70. Schwartz L. Tryptase: A clinical indicator of mast cell-dependent events. Allergy 

       proc.1994;15:119-123.

 71. Lin RY, Schwartz LB, Curry A, Pesola GR, Knight RJ, Lee HS et al.  Histamine   

       and  tryptase levels in patients with acute allergic reactions: An emergen  

       department based study. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 65-71.

 72. Kobayasi H. et al. Human mast cells and basophils as sources of cytokines. Clin.  

      Exp Immunol. 2000;30:1205-1212.

 73. Galli SJ and Wershil BK. The two faces of mast cells. Nature 1996;381:21-22

 74. Feger F. et.  The role of mast cells in host defense and their subversión by bacterial 

       pathogens. Trends in Immunol 2002;23:151-158.

 75. Wooley DE. The mast cell in inflammatory arthritis. N Engl J Med 2003;348:1709-

       1711.

 76. Fukuishi N et al.  Sounding the alarm in infection. Allergy Clin Immunol Int.

       2004;16:70-74.

 77. Falcone FH. Et al. The 21^st century renaissance of the basophil? Current insights

       into its role in allergic responses and innate immunity. Experimental Dermatology

       2006;15;855-864

 78. Drunen C.M. and Fokkens W.J . Basophils and mast cells at the center of the 

       immunological response. Allergy 2006;61:273-275.

 79. Prin L et al. Heterogeneyty of human peripheral blood eosinophils; variability in  

       cell density and citotoxic ability in relation to the level and the origin of 

       hipereosinophilia.  Int. Arch Appl Immunol 1983;72:336-346.

 80. Griffiths-Johnson DA et al. The chemokine, eotaxin, activates guinea-pig 

       eosinophils in vitro and causes their accumulation into the lung in vivo. Biochem   

        Biophys Res Commun. 1983;197:881-887.

 81. Cooke EB et al. Epithelial cells are a major cellular source of the chemokine 

       eotaxin in the  guinea pig lung. Allergy Asthma Proc. 1998;19:15-22.

 82. Cy r MM. and Denburg JA. Systemic aspect of allergic desease: the 

        bone marrow. Curr Opin in Immunol 2001;13:727-732.

 83. Conroy DM and Williams TJ. Eotaxin and the attraction of eosinophils to asmathic  

        lung. Resp Research 2001;2:150-156.

 84. Monteseirin J. et al. ¿ Es el neutrófilo una célula reguladora del eosinófilo en los 

       procesos alérgicos mediados por la IgE?. Allergol Inmunol Clin 2004;19:7-12.

 85. Jenkins HA. et al. Histopatology of sever childhood asthma: a case series. Chest    

       2003;124:32-41.

 86. H.Sherwood Lawrence.  Some biological and immunological properties of transfer 

       factor. Ciba foundation on cellular aspects of immunity. 243-279. J.A. Churchill,  

       Ltd.London 1960

 87. Stoitzner P, Pfaller K, Stössel H, Romani N. A close-up view of migrating  

        Langerhans cells in the skin. J Invest Dermatol 2002, 118:117-25.

 88. Gell y  Coombs. Clínica Inmunológica.  Salvat edit. Bs. As. 1965.

 89. Dolovich J., et al. Late cutaneous allergic responses in isolated IgE-dependent 

       reactions. J Allergy Clin Immunol 1973;52:38-46.

 90. Hansen K. Tratado de Alergia, pag. 244.  Labor edit. Bs.As.1946.

 91.Voorhorst R, Spieksma FTM et al. The house dust mite (Dermatophagoides 

      pteronyssinus) and the allergens it produces: identity with the house dust allergens.  

      J Allergy 1967;39:325-339.

92. Mathov E. La prueba de provocación, progresiva, controlada, en Alergia a Drogas.  

     Edit. Paidós. Bs. As. 1969

93. Aberer W., et al.. EAACI group on drug hipersensitivity. Allergy 2003;58:854-63    

94.Dale H H., and Laidlaw P P. Further observations on the action of β-

     imidazolylethylamine. J of  Phisiology 1911;41:182-95.

95.Lewis R. The blood vessels of the human skin and their responses. Shaw and Sons  

     edit.London 1927.

96.Best C.G., Dale H.H., Dudley H,W., and Thorpe M.V.  The nature of the vasodilator    

     constituents of certain tissue extracts. J. Physiol. (Lond) 1927;62:397-417.

97.Feldberg W. The action of histamine on de blood vessels of the rabbit. J. Physiol.  

     (Lond) 1927;63:211-221.

98.Ash A.S.F. and Schild H.O. Receptors mediating some actions of histamine. Br J

     Pharmacol 1966:27:427-439.

99.Black J W et al. Definitions and antagonism of histamine H_2-receptors. Nature 

     1972;236:385-390.

100.Arrang J M. et al. Auto-inhibition of brain histamine release mediate by a novel  

        class (H₃₎ of histamine receptor. Nature 1983:302:832-837.

101.Dunford PJ. et al. Histamine H-4 receptor antagonist are superior to traditional  

       antihistamines  in the attenuation of experimental pruritus. J Allergy Clin 

       Immunol  2007;119:176-183.

102.Church M K. Histamine receptors, inverse agonism, and allergy.  Allergy Clin

       Immunol Int. 2004;16:112-116.

103.Kellaway c. and Trethewile ER. The liberation of a slow smooth muscle stimulating  

       substance in anaphylaxis.. Quat J Exp Physiol 1940;30:121-128

104.Samuelsson B. Leucotrienes : mediators of immediate hypersensitivity reactions

       and inflammation. Science 1983;220:568-573.

105.Ogawa Y and Calhuen WJ. The role of  leukotrienes in airway inflammation J

      Allergy Clin  Immunol 2006,118:789-798.

106.Hamberg M., Svenssin J and Samuelsson B. Tromboxanes : a new group of  

       biologically active compound derived from prostagladins endoperoxidases.Pro Natl      

       Acad Sci U.S.A.1975;72:1994:2998.

107.Schwartz L. Tryptase: A clinical indicator of mast cell-dependent events. Allergy 

       proc.1994;15:119-123.

108.Noon L.and Freedman.N. Prophylactic inoculation against hay fever.Lancet 

       1911;2:1572-1573    

109.Thomas WR. et al. Recombinant allergens for immunotherapy. Allergy

        Clin. Immunol. Int. 2000;12:222-225.

110.Krieg AM. The role of CpG motifs in innate immunity. Current opinion in

       Immunol.  2000;12:35-43.

111.Bieber T. Allergen-specific sublingual immunotherapy: less mystic, more scientific.

       Allergy 2006;61:149-150.

112.Letherman BD et al. Sublingual immunotherapy; past, present, paradigm for the  

       future?.   A review of the literature. Otorinolaring  Head  and Neck Surgery; 2007;

       3 supl. S1-S20

113.Akdis  M et al. Mechanims of allergen immunotherapy. Allergy Clin Immunol Int.

       2004;16:65-69.

114.Akdis M et al. T Regulatory cells in Allergy; Novel concepts in the pathogenesis,

        prevention and treatment of allergy deseases. J Allergy Clin Immunol

        2005;116:961      

115.Zhang K et al. Chimeric Human-Allergen Fusion proteins in the prevention of

       Asthma.   Immunol Allergy Clin of North America 2007;27:93-103.

116.Matsubara  S. et al.  Inhibition  of spleen tyrosine kinase prevents mast cell 

       activation and airways hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med  

       2006;173:56-73.

117.Busse W. et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant monoclonal antibody, for the

        treatment of severe asthama. J. Allergy Clin Immunol 2001;108:184-190.

118.Lanier BQ.,Chang TW.  Will anti-IgE therapy compromise normal immune 

       functions?. Allergy Clin Immunol Intern  2004;16:237-240.

119.Milstein C and Köhker G. K. Continous cultures of fused cells producing antibody       

       of predefined specificity. Nature 1975:256;495-497.

120.Birnbaum J. Vervloet D. Hymenoptera sting allergy.  News in diagnosis and

       treatment. Allergy Clin  Immunol Intern. 2003;15:160-167.

121.Freeman TM.  Hypersensitivity to hymenoptera stings. N Engl J Med

       2004;351:1978-1984.

122.Hoffman D  et al. Allergen Nomenclature.  Bull WHO 1994;72:786-806

123.Chapman ND et al. Nomenclature and structural biology of allergen. J Allergy Clin

        Immunol 2007;119:414-420.

124.Pisani S. et al. Sensibilización de cobayos a pólenes por inyección de extracto de

        naranja. Alergia(Buenos Aires) 1951;5:25-28. 

125.Pisani S. et al. Coincidencia antigénica entre alimentos y pólenes. La Semana

        Médica 1958;113:669-680.

126.Vieths S. et al. Currente understanding of cross reactivity of food allergens and

        pollen. Ann N Y Acad.Sci 2002;964:47-68.

127.Egger M. et al. Pollen-fruits syndromes associated with weed pollinosis: an up date 

        from the molecular point of view. Allergy 2006;61:461-466.

128.Bovet D. Introduction to antihistamine agents and Antergan derivatives . Ann N Y

        Acad  Sci. 1950;50:1089-1126.

129.Hench PS., et al.. The Effect of a Hormone of the Adrenal Cortex (17-hydroxy- 11-

        dehydrocorticosterone: Compound E) and of Pituitary Adrenocorticotropic   

         hormone on rheumatoid arthritis: Preliminary report.proc. Staff Meet. Mayo Clinic  

        1949;24:181197.

130.Cardone AL y Barousse AM. En defensa de la aminofilina.  Medicina (Buenos 

        Aires) 1999;59;107-108.

 131.Goodman and Gilman . Las bases farmacológicas de la terapéutica. Mc Graw-Hill

         Interamericana Edit. México1996.

 132.Simons FE Epinephrine absorption in adults: Intramuscular versus subcutaneous

         injection.  J Allergy Clin Immunol 2001;108: 871-973.

 133.Sears MR et el. Regular inhaled beta-agonist treatment in bronquial asthma,

        1990;336:1391-1396.

 134.Wechsler ME.  B₂ Adrenergic receptor polymorfism and response to salmeterol.   

         Am J Respir Crit Care Med 2005;173:519-526.

 135.Proppius H. and Salorrine Y. Comparative trial of a new anticholinergic

         brochodilator, Sch 1000, and salbutamol in chronic bronchitis. Br. Med. J  

         1973:4:124-136.

 136.Kazanawa H. Anticholinergic agents in asthma : cronic bronchodilator therapy, 

        relief of acute severe asthma, reduction of chronic viral inflammation and   

        prevention of a       airway  remodeling  Curr Opin Pulm Med 2006;2:60-67.

 137.Marx J L. The leukotrienes in allergy and inflammation. Science

       1982;215:1380-1383.

 138.Drazen JM, E. Israel, and PM O´Byrne. Treatment of asthma with drugs modifying

         the leucotriene pathway . N Engl J Med 1999;340:197-206.

 139.A revised nomenclature for allergy:  An EAACI position statement from

        EAACI nomenclature task force. Allergy 2001;56: 813-824.

 140.A revised nomenclature for allergy for global use. Report of the

        nomenclature review committee of the World Allergy Organization.  Allergy

       Clin Immunol Int. 2005 ;17:4-8.

141.Johansson S.G.O. The revised allergy nomenclature. Allergy Clin Immunol Int

       2005;17:128-130.

 142.Sheldon Cohen. Pionners and milestones. J Allergy Clin Immunol.

       2002;109:722-724